【摘 要】
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喜树碱及其类似物是从中国珙桐科植物喜树碱(Camptotheca acuminata)中分离得到的生物碱.它们与拓扑异构酶Ⅰ作用,形成药物-酶-DNA链的复合物,不可逆地切断DNA单链,在临床试
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喜树碱及其类似物是从中国珙桐科植物喜树碱(Camptotheca acuminata)中分离得到的生物碱.它们与拓扑异构酶Ⅰ作用,形成药物-酶-DNA链的复合物,不可逆地切断DNA单链,在临床试验中,显示出广谱的抗肿瘤活性.由于喜树碱类化合物自身结构不稳定,会生成毒性较大的产物,同时在水中的溶解度极小,因此限制了这类药物在临床上的使用.为了解决上述问题,该文以10-羟基喜树碱(10-HCPT)为模型药物,合成了三类两种分子量的壳聚糖衍生物29个,其中两类两亲性壳聚糖衍生物15个用于制备壳聚糖载药胶束.所合成的衍生物用FT-IR,<1>H NMR,<13>C NMR和元素分析进行表征,并用WAXD和DSC等实验手段对它们的一些物理性质进行研究.采用综合法制备10-HCPT壳聚糖载药胶束,将10-HCPT载入胶束疏水性的内核,可避免周围环境对药物的影响,在对药物增溶的同时增加了药物的稳定性,减少药物的水解现象,降低其毒性.以包封产率、载药量作为评价指标对衍生物的结构和取代度进行筛选,确定N-辛基-N-叔胺化壳聚糖作为载药胶束聚合物.用单因素法考察载药过程中各个因素对衍生物载药能力的影响,优化10-HCPT载药胶束的制备工艺.应用HPLC法测定载药胶束的包封产率和载药量分别为56.5±3.3﹪和32.5±3.4﹪(n=3),说明10-HCPT在水中的溶解度从原来的20 ng/ml增加到1.92mg/ml,增加了约105倍.比较10-HCPT粉针剂和10-HCPT载药胶束的体外释药实验表明:10-HCPT载药胶束的体外释放过程没有明显的突释现象,整个释放过程历时700h,延缓药物释放的作用较为明显.用马尔文粒径测定仪测得载药量高的胶束的粒径约为25nm左右.用荧光法测定壳聚糖衍生物胶束的临界胶束浓度,结果表明聚合物胶束的CMC值约为0.43mg/ml.壳聚糖衍生物的体外酶降解实验表明,由于衍生物的N-乙酰度很低,该文合成的壳聚糖衍生物基本不降解.此外,该文还建立了生物样品中10-HCPT的测定方法,研究载药胶束静脉注射后,家兔体内的血药浓度和包裹入胶束的10-HCPT的稳定性.
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