【摘 要】
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研究背景:心血管疾病是慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）患者最常见的并发症,而CKD患者的血管钙化与心血管疾病的死亡率密切相关。血管钙化的机制与骨生成过程有类似之处,在高磷高钙、氧化应激和炎性细胞因子的刺激下,血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells,VSMCs）经历了成骨样分化的过程。氧化应激在CKD患者的血管钙化进程中起关键作用。
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（81770280,81870190,82070246）； 广东省自然科学基金项目（2019A1515010682,2018A030313577）；
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研究背景:心血管疾病是慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）患者最常见的并发症,而CKD患者的血管钙化与心血管疾病的死亡率密切相关。血管钙化的机制与骨生成过程有类似之处,在高磷高钙、氧化应激和炎性细胞因子的刺激下,血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells,VSMCs）经历了成骨样分化的过程。氧化应激在CKD患者的血管钙化进程中起关键作用。但是,迄今为止尚无有效地治疗CKD患者血管钙化的方法。雷公藤红素（celastrol,Cel）是从雷公藤植物中提取的天然产物,可以缓解氧化应激和炎症。血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1,HMOX-1）是一种抗氧化酶,具有抗炎和抗氧化作用,对动脉粥样硬化疾病的发展具有保护作用。然而,目前尚不清楚Cel是否通过调节HMOX-1抑制氧化应激和改善慢性肾脏病血管钙化。在本研究中,我们将采用血管平滑肌细胞、动脉环和CKD大鼠钙化模型系统地研究Cel在血管钙化中的作用及具体机制。研究目的:研究雷公藤红素对慢性肾脏病血管钙化的作用及具体的分子调控机制。研究方法:采用高磷高钙诱导细胞和血管环钙化,用不同浓度的Cel（1、10、20、50 nM）处理大鼠VSMCs以及大鼠和人的动脉环。用茜素红染色以及甲酸定量检测钙沉积;比色法检测钙离子浓度的变化;蛋白免疫印迹方法测成骨样分化标记物的表达水平;用抑制剂和小分子干扰RNA敲减HMOX-1处理平滑肌细胞,检测钙化程度变化;体内实验用慢性肾脏病大鼠模型,随机将大鼠分为对照组,模型组和Cel给药组（1 mg/kg/day）;用肌酐试剂盒检测大鼠血清肌酐水平;Micro-CT及茜素红染色检测大鼠主动脉钙化情况;用免疫荧光技术检测大鼠主动脉平滑肌细胞ROS水平。研究结果:茜素红染色和基因表达分析表明:Cel剂量依赖性地抑制大鼠VSMC钙化和成骨样分化;离体组织培养研究显示Cel抑制大鼠和人动脉环钙化;Micro-CT,茜素红染色和钙含量分析证实:Cel可抑制CKD大鼠的主动脉钙化;Cel处理可增加VSMC中HMOX-1的mRNA和蛋白水平,并降低ROS的水平;此外,HMOX-1特异性抑制剂和小干扰RNA敲减HMOX-1均消除了 Cel对血管钙化的抑制作用。敲减HMOX-1可逆转Cel介导的降低ROS水平的效应。研究结论:1.雷公藤红素抑制大鼠血管平滑肌细胞成骨样分化和钙化。2.雷公藤红素抑制大鼠和人动脉环钙化。3.雷公藤红素抑制CKD大鼠主动脉钙化。4.雷公藤红素通过激活HMOX-1信号通路抑制血管钙化。
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