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二氢黄酮类化合物落新妇苷（Astilbin,缩写AB）能够抑制T细胞介导的迟发型超敏反应,具有毒副作用低、选择性好和不影响体液免疫的优点。但是,落新妇苷又具有较差的水溶性和较低的生物利用度的缺点。这些不足限制了其在临床上进一步的应用。自身免疫性疾病的发病区域在细胞因子的诱导下诱导型一氧化氮合酶（i NOS）表达量增高,i NOS以L-精氨酸为底物合成非生理浓度的一氧化氮（NO）,对发病区域的细胞组织造成损伤,并加重炎症反应。我们将L-精氨酸类片段、2-氨基吡啶类片段引入落新妇苷的母核中,推测其通过i NOS对这类小分子基团的“识别”,将落新妇苷富集于免疫损伤的病理区域,提高局部血药浓度。分子中的特异性基团在体内经酶水解后竞争性结合i NOS,并产生抑制作用,减缓炎症区域的病理损伤。基于此,我们合成了落新妇苷C-7位精氨酸类衍生物（AB-TR-X）和落新妇苷C-7位2-氨基吡啶类化合物（AB-TRN-X）,并采用过敏性接触性皮炎（ACD）BALB/c小鼠模型对目标化合物进行抗炎活性评价。研究工作一:化学合成（1）全乙酰化落新妇苷C-7位乙酸衍生物的合成以落新妇苷为起始原料,在乙酸酐和DMAP作用下,得到全乙酰化落新妇苷（缩写,AB-Ac）,再利用落新妇苷C-7位羟基反应活性高的特点,在咪唑/苯硫酚体系下选择性脱除C-7乙酰基制得全乙酰化落新妇苷C-7位羟基衍生物（AB-Hy）;用溴乙酸苄酯经威廉姆森醚合成反应得到关键中间体全乙酰化落新妇苷C-7位乙酸苄酯衍生物（AB-Bn）;最后,经H2,Pd/C催化氢化脱保护基得到全乙酰化落新妇苷C-7位乙酸苄酯衍生物（AB-TRC）;四步反应总收率为23.7%。（2）AB-TRN-X系列衍生物的合成以DIC/HOBt缩合体系将2-氨基吡啶类化合物的C-2位氨基与AB-TRC的C-7位羧基进行酰化反应得到未脱保护基的产物,经叔丁醇钾/甲醇体系脱去乙酰基得到目标产物。落新妇苷C-7位2-氨基吡啶衍生物（AB-TRN-8）,收率为48.2%;落新妇苷C-7位2-氨基-4-甲基吡啶衍生物（AB-TRN-9）,收率为57.8%;落新妇苷C-7位2-氨基-4-乙基吡啶衍生物（AB-TRN-10）,收率为41.3%;落新妇苷C-7位2-氨基-4-氟吡啶衍生物（AB-TRN-11）,收率为30.8%;落新妇苷C-7位2-氨基-4-氯吡啶衍生物（AB-TRN-12）,收率为34.8%;落新妇苷C-7位2-氨基-4-溴吡啶衍生物（AB-TRN-13）,收率为24.9%;落新妇苷C-7位2-氨基-4-碘吡啶衍生物（AB-TRN-14）,收率为29.6%。（3）AB-TR-X系列衍生物的合成以HATU/DIPEA缩合体系将氨基酸单体的α氨基与AB-TRC的C-7位羧基进行酰化反应得到未脱保护基的产物,落新妇苷C-7位L-精氨酸甲酯衍生物（AB-TR-1）,收率为28%;落新妇苷C-7位Nω-硝基-L-精氨酸甲酯衍生物（AB-TR-2）,收率为20%。采用叔丁醇钾/甲醇体系脱除AB-TR-1～2的保护基,实验过程中发现反应产物杂,且化合物极性过大,未分离到目标产物AB-TR-3～4。二、抗炎活性实验部分过敏性接触性皮炎（ACD）是由异源小分子诱导的皮肤药物反应,ACD常作为迟发型超敏反应（DTH）的研究模型之一,一氧化氮（NO）在接触性皮炎中具有重要的调节作用。2,4-二硝基氟苯（DNFB）引发的接触性皮炎由T细胞介导,DNFB进入表皮角质细胞活化后形成半抗原经朗格汉斯细胞（LC）呈递至T细胞,刺激T细胞增殖分化;再通过淋巴循环至血液循环分布于全身表皮细胞,当再次接触相同抗原时诱发淋巴细胞浸润释放细胞因子,加剧炎症反应造成皮肤损害。本文通过接触性皮炎小鼠耳肿胀实验模型来验证目标化合物对迟发型超敏反应的抑制效果。药理实验采用2,4-二硝基氟苯致敏和激发的迟发型超敏反应BALB/c小鼠模型,通过灌胃给药,以地塞米松和落新妇苷为阳性对照,耳肿胀抑制率和血清亚硝酸盐含量为评价指标。初步实验结果表明,目标化合物AB-TRN-14抑制耳肿胀效果显著优于落新妇苷,与地塞米松（5mg/kg）实验组效果相当,但其对小鼠免疫器官的毒副作用显著低于地塞米松。化合物AB-TRN-8、AB-TRN-9及AB-TRN-10抑制耳肿胀效果略优于落新妇苷,AB-TRN-8、AB-TRN-9及AB-TRN-10减少体内NO生成的作用显著优于先导化合物落新妇苷。落新妇苷C-7位精氨酸衍生物（AB-TR-1）的耳肿胀抑制率与阴性对照接近,远低于落新妇苷和其他目标化合物;同时AB-TR-1实验组血清中亚硝酸盐含量远高于阴性对照和其他实验组,耳肿胀实验和血清一氧化氮指标实验结果得到相互印证。综合实验结果表明,以i NOS底物的特异性基团修饰落新妇苷的设计思想得到初步确认,但还需进一步验证。