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目的：美他多辛是在国内上市不久,专一治疗酒精性脂肪肝病药物。临床上使用美他多辛主要用于治疗酒精性脂肪肝,对其预防作用考察的不多。通过调研文献发现CYP2E1与酒精性脂肪肝密切相关,但国内未有美他多辛与CYP2E1之间联系的研究。本课题欲通过构建酒精性脂肪肝大鼠模型,研究美他多辛对酒精性脂肪肝大鼠的预防作用,并探索其作用机制,研究美他多辛与CYP2E1的关系,分析CYP2E1是否是美他多辛的治疗靶点。方法：清洁级Wistar雄性大鼠30只,体重(200±20)g,每日给予大鼠标准食物和饮用水各2次,保持光照和避光循环饲养各12 h。将所有大鼠随机分为3组,分别为模型组10只,预防组10只,对照组10只。采用乙醇灌胃法建立酒精性脂肪肝大鼠模型：给予大鼠40%乙醇(剂量为乙醇8 g·kg-1·d-1)灌胃，每日2次,间隔8 h,至4 wk末。5 wk开始,将乙醇浓度增至50%(剂量为乙醇10 g·kg-1·d-1)，至8wk末。对照组：不灌服乙醇,每日2次给予等体积灭菌注射用水；模型组：1-8 wk建立酒精性脂肪肝大鼠模型的同时,在每次灌服乙醇1h后给予等体积灭菌注射用水；预防组：1-8 wk建立酒精性脂肪肝大鼠模型的同时,每次灌服乙醇1h后给予美他多辛(300 mg·kg-1·d-1)。给大鼠超声检查,采用全自动生化仪来检测血清指标,ELISA测定脂蛋白脂酶,HE染色观察肝组织病理学变化,油红O染色观察肝脂肪沉积,天狼星红染色染色观察肝胶原染色,蒽酮法测定肝糖原含量,肝组织免疫组化检测TNF-α、IL-6、CYP2E1的蛋白表达,蛋白印记法检测肝组织中CYP2E1蛋白含量,所得数据使用SPSS17.0统计分析软件。结果：大鼠酒精性脂肪肝模型建立成功,模型组有1只大鼠死亡,为酒精误吸入气管所致,其他组无大鼠死亡。模型组和预防组大鼠体重均有低,与对照组相比有显著性差异(P<0.05)。肉眼观察对照组大鼠肝脏为鲜红色,边缘锐利,表面光滑,切面无颗粒感；模型组大鼠肝脏体积增大,呈暗黄色,切面油腻,肝包膜欠平整或呈锯齿状改变：预防组大鼠肝脏色泽比模型组浅,但较对照组略深。超声影像学显示对照组大鼠肝脏包膜光滑,回声均质,血管纹理清,肝脏大小正常；模型组大鼠超声检查示肝脏前场回声增强,后场回声衰减,亮度强,血管纹理不清,脂肪浸润。预防组大鼠超声检查示肝脏回声稍强,分布欠均匀,血管纹理较模型组显示清晰。HE、油红O、天狼猩红病理学染色显示对照组大鼠肝小叶完整,肝细胞呈多边形,围绕中央静脉呈放射状,肝窦清晰可见,肝索排列整齐,肝小叶汇管区基本结构清晰可见,肝细胞内无脂肪沉积,胶原组织少见；模型组肝细胞肿胀、气球样变,肝小叶中心脂肪液滴沉积非常严重,还可见大量红色条状胶原纤维,与对照组相比(P<0.01)；预防组：可见有少量脂肪沉积,汇管区可见少量胶原组织。与对照组和预防组相比,大鼠酒精性脂肪肝模型组ALT、AST、TG明显升高(P<0.01,P<0.05),TC表达低(P<0.01)。肝糖原含量预防组与对照组相比明显下降(P<0.01),预防组大鼠肝糖原含量也低于对照组(P<0.05),比模型组高,但无统计学意义。酒精性脂肪肝大鼠肝脏脂蛋白脂酶含量明显升高(P<0.01)；模型组肝糖原含量下降,预防组大鼠肝糖原含量高于模型组(P<0.01)。酒精性诱导脂肪肝后,TNF-α、IL-6水平均显著升高,与前人研究报道一致,而给予美他多辛可有效抑制TNF-α、IL-6的水平。CYP2E1免疫组化和western blot结果显示模型组表达与对照组相比增高(P<0.05)；预防组CYP2E1表达较模型组明显减少,美他多辛显著抑制了CYP2E1的表达。结论：大鼠灌服酒精8wk,经超声学检查,病理学证实乙醇灌胃造模成功,酒精性脂肪肝的发病与CYP2E1的增高密切相关,CYP2E1与多种生理因子共同参与了酒精性脂肪肝病的发生和发展。预防组CYP2E1蛋白水平表达下降,说明美他多辛有效抑制了CYP2E1的表达。CYP2E1活性减弱,有助于酒精性肝病患者的肝功能朝良性循环发展。美他多辛对大鼠酒精性脂肪肝有较好的预防作用。