【摘 要】
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P2X受体是一类感受胞外ATP刺激的非选择性配体门控离子通道,可以通透Na+,K+,Ca2+等离子。同其他类型的配体门控离子通道相比,P2X受体无论在生理功能上,还是在门控机制上都有着较大的差异。P2X受体作为一类用于治疗多种疾病,如神经痛、多发性硬化、类风湿性关节炎、血栓、神经损伤保护等,的新型药物靶标受到了广泛的关注。目前已经有多个针对P2X受体的化学小分子进入到相关疾病的临床试验阶段,然而对
【基金项目】
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国家重点基础研究发展计划（973 计划）（2014CB910302）； 国家自然科学基金优秀青年项目（31222018）； 国家自然科学基金面上项目（31170787, 31170787,31400707）； 上海交通大学晨星青年学者奖励计划； 上
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P2X受体是一类感受胞外ATP刺激的非选择性配体门控离子通道,可以通透Na+,K+,Ca2+等离子。同其他类型的配体门控离子通道相比,P2X受体无论在生理功能上,还是在门控机制上都有着较大的差异。P2X受体作为一类用于治疗多种疾病,如神经痛、多发性硬化、类风湿性关节炎、血栓、神经损伤保护等,的新型药物靶标受到了广泛的关注。目前已经有多个针对P2X受体的化学小分子进入到相关疾病的临床试验阶段,然而对于其门控机制仍然缺乏足够了解。2009年,斑马鱼P2X4受体静息状态晶体结构的解析标志着P2X受体结构—功能研究进入了原子水平级别。随后多个P2X受体晶体结构的相继解析为深入研究P2X受体门控机制、变构调节以及靶向化合物发现提供了更多有利工具。在本文中,我们使用二硫键连接和金属桥的方法确定了P2X受体的左鳍和背鳍的相对运动是门控过程中的必不可少的变构行为。进一步我们综合运用多种手段研究左鳍在门控过程中的作用机制,发现左鳍作为一段结构柔性的loop区域,在ATP结合后,发生向下运动的构象变化,从而促进了背鳍与身体下部之间形成了亚基间物理偶联,使这些区域形成一个整体,促进了通道开放过程。减弱和加强亚基间相互作用会相应地导致P2X受体通道功能的减弱和加强。基于P2X受体左鳍的变构行为和机制,我们发现由P2X3受体的左鳍和身体区域组成的口袋是一类新的P2X3受体特异的变构位点,而且该位点可以作为在治疗慢性咳嗽临床Ⅱ期研究中取得积极效果的AF-219的结合区域。我们的这些发现不仅对P2X受体门控过程中的变构行为提供了新的认识,而且为靶向P2X受体的特异性药物开放提供了新策略。
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