【摘 要】
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肥胖相关蛋白FTO被认为与许多疾病如肥胖、癌症等发生密切相关。FTO蛋白能够氧化去甲基化mRNA上丰度最高的N6-甲基腺嘌呤(m6A)，参与细胞内m6A的动态平衡调节。发展FTO高选择性
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肥胖相关蛋白FTO被认为与许多疾病如肥胖、癌症等发生密切相关。FTO蛋白能够氧化去甲基化mRNA上丰度最高的N6-甲基腺嘌呤(m6A)，参与细胞内m6A的动态平衡调节。发展FTO高选择性的小分子抑制不仅提供理解FTO相关生物学功能的工具，还为靶向FTO蛋白的药物发现提供先导结构。另一个m6A去甲基化酶ALKBH5与FTO有着极为相似的催化机制，因此实现对FTO和ALKBH5间的的选择性抑制是个很大的挑战。 本论文通过荧光偏振的高通量筛选方法发现了一个高选择性的FTO抑制剂甲氯芬那酸(MA)。复合物晶体结构研究揭示FTO结构中NRL结构域(Nucleic Recognition Lid)是甲氯芬那酸实现FTO和ALKBH5间选择性的关键。甲氯芬那酸乙酯MA2能提高细胞内m6A的丰度，结果证明甲氯芬那酸作为FTO的功能性抑制剂而非ALKBH5的抑制剂发挥作用。此外也发现荧光素fluorescein可以作为FTO的选择性抑制剂示踪FTO的细胞定位。 基于对甲氯芬那酸与FTO作用机制优化合成了一组甲氯芬那酸的衍生物，其中FB23-2能有效抑制AML细胞的增殖、延长白血病患病小鼠的生存周期。研究发现FB23-2通过抑制FTO的去甲基化酶活性而导致RNA及m6A表达谱系的变化，并最终诱导AML细胞的凋亡。 总结来说，本论文发现一个机制新颖的、有细胞活性的FTO选择性抑制剂甲氯芬那酸，并通过结构优化获得有细胞活性和对AML细胞毒性更强的衍生物FB23-2。FB23-2动物模型的治疗结果为FTO选择性抑制剂用于医学研究提供了积极的参考。
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