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目的:糖尿病心肌病(Diabetic cardiomyopathy, DCM)是指发生于糖尿病患者，用冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压性心脏病、心脏瓣膜病及其他心脏病变解释不了的心肌疾病。目前其发病机制尚不明确，传统观点认为DCM的发生发展与糖脂代谢异常、线粒体功能紊乱、Ca2+稳态失衡、自噬、氧化应激、内质网应激、基因调控改变、信号通路转变等多种机制相关。此外，糖尿病心肌病的治疗目前无特效药物，在临床上多通过控制血糖、血脂和血压，改善胰岛素抵抗，改善心功能等措施用于治疗糖尿病心肌病。近年研究发现，新型降糖药物钠-葡萄糖共转运蛋白抑制剂恩格列净(Empagliflozin，EMPA)能够通过增加尿糖水平，使血糖以及糖化血红蛋白水平有效的下降，改善糖耐量，增加胰岛素的敏感性，还能避免低血糖的出现。EMPA-REG OUTCOME的临床实验数据显示，恩格列净可以显著性的降低存在高心血管风险的2型糖尿病患者心血管事件的发生率与病死率。本研究主要通过恩格列净药物对糖尿病大鼠进行干预，探索恩格列净能否改善糖尿病心肌病的发生发展，并探索这个过程是否涉及内质网应激相关信号分子。 方法:SPF级雄性Wistar大鼠48只随机分为对照组（CON组，12只）与实验组(36只)。大鼠适应性饲养一周后，实验组大鼠给予高糖高脂饮食（脂肪热量百分比60％，碳水化合物热量百分比22％，蛋白质热量百分比18％，总热量约为5.5kcal/g)，饲养4周，禁食24h后给予1％链脲佐菌素(35mg/kg)一次性腹腔注射;对照组给予普通饮食，于4周后禁食24h给予等容量的溶剂一次性腹腔注射。分别于24h、48h后检测血糖，尿糖，以空腹血糖＞11.1mmol/L或餐后血糖＞16.7mmol/L，尿糖定性≥+++，且动物出现多饮多食多尿作为成模标准。首次造模未成功大鼠，于首次腹腔内注射STZ72h后，再次禁食24h，腹腔内再注射1％STZ15mg/kg，24h后观察模型是否成功，成模标准同上。成功建立模型的36只糖尿病大鼠被随机分为3组:糖尿病心肌病组（DCM组）、低剂量组（low-EMPA组）、高剂量组(high-EMPA组)。Low-EMPA组与high-EMPA组大鼠分别给于恩格列净10mg/kg/d和30mg/kg/d的剂量灌胃8周。CON组大鼠给予等容积的溶质日一次灌胃8周。8周后检测随机血糖，血流动力学指标检测心脏功能，后处死大鼠。对心肌组织进行取材，HE染色观察心肌纤维、核的分布、排列等，TUNEL染色检测心肌细胞凋亡状况，westernblot检测与内质网应激相关的蛋白表达水平，Real-time PCR检测与内质网应激相关的mRNA转录水平。 结果:CON组大鼠精神状态良好，反应敏捷，毛色白，有光泽;HE染色心肌组织排列整齐，细胞间连接紧密，心肌纹理清晰。与CON组相比，DCM组大鼠出现多饮、多食和多尿等症状，且精神萎靡，动作迟缓，皮毛无光泽，部分出现烂尾、白内障等症状，HE染色表现出纹理不清晰、有肥大、间隙增宽、排列明显紊乱的心肌细胞，并且细胞出现局灶性坏死。药物干预8周后，DCM组血糖水平显著升高(P＜0.01);LVEDP明显升高，LVSP、±dp/dtmax明显降低(P＜0.01);心肌细胞凋亡率增加(P＜0.01);心肌组织中GRP78、CHOP、cleaved caspase-12表达明显增多(P＜0.01);心肌组织中TRAF2mRNA、ATF4 mRNA、XBP1mRNA的转录水平明显增多(P＜0.01)。low-EMPA组、high-EMPA与DCM组比较，上述指标明显改善(P＜0.01)。high-EMPA组与low-EMPA组相比较，LVSP、LVEDP、±dp/dt的差异无统计学意义，其余检测指标均明显改善(P＜0.01)。 结论:①EMPA可以降低糖尿病大鼠血糖;②EMPA可以使糖尿病大鼠心脏LVEDP显著降低，LVSP、±dp/dtmax明显升高;③EMPA可以抑制糖尿病心肌细胞凋亡水平;④EMPA通过抑制内质网应激诱导的凋亡相关信号分子GRP78、caspase-12、CHOP的蛋白表达水平及XBP1mRNA、ATF4mRNA、TRAF2mRNA的转录水平，从而减轻心肌细胞凋亡，改善心脏功能，为临床上治疗糖尿病心肌病提供了新的思路。