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为获得药物在国人中较理想的、有充分代表性的群体特征的药代动力学(pharmacokinetics，PK)参数，需大样本的研究数据，但群体药代动力学(populationpharmacokinetics，PPK)数据收集的要求高、周期长、工作量大；在国内多家临床医院开展PPK研究的基础上，通过多中心联合，进行数据和技术共享，为调整用药方案和个体化给药提供科学依据，具有良好的临床意义。
本研究以我们多年来应用NONMEM(NONlinear Mixed Effect Model)软件进行群体分析和个体化给药的方法条件为支撑，对多中心(镇江市第二人民医院药剂科，天津市器官移植中心，南京军区南京总医院麻醉科，广州军区广州总医院麻醉科，华西医科大学一附院麻醉科，新疆医科大学第一附院麻醉科)积累的群体数据进行分析，包括老年COPD患者联用加替沙星的茶碱缓释片的PPK；口服他克莫司在肝移植患者中的PPK；多中心研究国人异丙酚在麻醉病人的PPK。
目的：
1.分析口服茶碱缓释片在老年慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonarydisease，COPD)患者中的PPK特征，以及加替沙星(gatifloxacin，GAT)对茶碱PPK的影响。
2.分析口服他克莫司(tacrolimus，TAC)在22例全量数据及151例混合数据肝移植患者中的PPK特征。
3.分析多中心研究的国人异丙酚(propofol，PPF)在麻醉病人的PPK参数，并全面考察PK参数的协变量。
方法：
1.前瞻性的收集16例老年COPD患者先口服茶碱缓释片再联用GAT的256份茶碱血药浓度样本。一级吸收一房室开放模型能够较好的拟合群体数据，估算吸收速率常数(KA)、清除率(CL/F)、分布容积(V)和滞后时间(ALAG)的个体间变异用指数模型，个体自身变异(残差误差)用加法模型。定量评价合用GAT(单用茶碱缓释片时设定GAT=0，联用茶碱缓释片和GAT时设定GAT=1)、体重(BW)、年龄(AGE)、生化指标等固定效应(协变量)对茶碱缓释片PK参数的影响。
2.前瞻性的收集22例肝移植患者254份TAC的稳态全血药物浓度样本。一级吸收二房室开放模型能够较好的拟合群体数据，估算清除率(CL/F)、中央室分布容积(Vc)、室间清除率(Q)、外周室分布容积(V3)、吸收速率常数(KA)及滞后时间(ALAG)的个体间变异用加法模型，个体自身变异(残差误差)用指数模型。定量评价每日剂量(DD)、年龄(AGE)、术后时间(POD)、血清肌酐(CR)、血清总胆红素(TBIL)和合并用药等固定效应(协变量)对TAC PK参数的影响。
前瞻性收集的22例全量数据，以及回顾性收集的129例常规监测的口服TAC全血稳态谷浓度数据为分析对象。一级吸收二房室模型能够较好的拟合，分别考察性别(GEN)、年龄(AGE)、体重(BW)、术后时间(POD)、每日剂量(DD)、合并用药、肝肾功能、红细胞压积等协变量对PK参数的影响，建立最终回归模型，根据Bayesian反馈计算获得个体PK参数以及预测血药浓度。
3.以4个研究中心共239例行择期手术的输注PPF麻醉病人，男122例，女117例，共3806个血标本为研究对象，三房室模型能够较好的拟合。分别考察POD、药物剂量、输注速率、AGE、BW、GEN、是否稀释和采样部位等协变量对PK参数的影响。
结果：
1.茶碱缓释片的KA、CL/F、V和ALAG的群体标准值分别为1.38 h-1、1.33 L/h、46.4 L和0.486 h，CL/F和V的群体典型值最终回归方程分别为CL/F=1.33×(1-0.138×GAT)和V=46.4×(BW/57)1.44。浓度实测值和个体预测值的平均绝对权重残差为5.60±4.55％。
2.22例全量数据TAC的CL/F、Vc、Q、V3、KA和ALAG的群体标准值分别为9.96 L/h、85.9 L、36.7 L/h、351 L、2.53 h-1和0.242 h。CL/F、Vc和Q的群体典型值回归方程分别为：CL/F=9.96×(DD/2)0.887×(AGE/32)-0.654×(POD/15)0.216、Vc=85.9×(CR/40)0.674和Q=36.7×(TBIL/8)0.627。浓度实测值和个体预测值的平均绝对权重残差为5.98±5.79％。
151例混合数据TAC的CL/F、Vc、Q、V3、KA、ALAG的群体标准值分别为19 L/h、170 L、71 L/h、324 L、2.670 h-1、0.230 h。最终回归方程为：CL/F=0.019×(DD/5)0.701×(BUN/7.5)-0.125×(HCT/0.3)-0.438，Vc=0.170×(BUN/7.5)0.614×(DD/5)1.080×(AGE/48)-1.060。经Bayesian反馈得到的预测浓度和实测浓度的相关性r=0.97，平均绝对权重残差(AWR)为11±10％。
3.国人PPF的CL/F，Vc，Q2，V2，Q3和V3的群体标准值分别为1.2 L/min，12.1 L，0.726 L/min，13.8 L，0.658 L/min和162 L。最终回归方程为：如果年龄≥65，那么CL/F=1.2×(BW/60)0.613-(AGE-65)×0.012，否则CL/F=1.2×(BW/60)0.613，Vc=12.1×(AGE/40)-0.438×(1-WH×0.344)，Q2=o.726×(1+GEN×0.721)，V2=13.8×(BW/60)0.559×(1+XS×8.93)。
结论：
1.国内首次评价老年COPD患者联用GAT对茶碱缓释片作用的PPK特征。本研究协变量模型提示合用GAT较单用茶碱缓释片时茶碱的CL/F下降13.8％，BW对V的校正为BW除以平均值的1.44次方。
2.在22例全量数据的肝移植患者TAC的PPK研究中DD、AGE、POD对TAC的CL/F是有显著意义的协变量，而CR和TBIL分别对Vc和Q有显著影响。国内首次报道了肝移植患者TAC治疗的大样本PPK研究。151例混合数据的肝移植患者应用TAC的研究显示DD、BUN和HCT对CL/F，BUN、DD和AGE对Vc是有显著意义的协变量。
3.首次将多中心(南京军区南京总医院麻醉科，广州军区广州总医院麻醉科，华西医科大学一附院麻醉科，新疆医科大学第一医院麻醉科)积累的有关国人异丙酚在麻醉病人的群体数据进行分析。研究显示BW、AGE对CL/F，是否稀释、BW对V2，AGE、采样部位对Vc，GEN对Q2是有显著意义的协变量。