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内吗啡肽是一种具有吗啡活性的内源性四肽，包括内吗啡肽-1（H-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2）和内吗啡肽-2（H-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2）。内吗啡肽是μ阿片受体的高亲和性和高选择性激动剂，在调节由阿片受体介导的生理活动例如镇痛中发挥着重要作用，其类似物的合成及药理活性研究受到广泛关注。本文采用液相合成法合成了内吗啡肽-2及两种以环化天冬酰胺替代脯氨酸的内吗啡肽-2类似物，研究了内吗啡肽-2及其类似物的镇痛活性。内吗啡肽-2的合成以酪氨酸（L-Tyr）、脯氨酸（L-Pro）、苯丙氨酸（L-Phe）为起始原料，采用先合成两个二肽片段，再合成四肽的策略。以芴甲氧羰基（Fmoc）和叔丁氧羰基（Boc）为酪氨酸的氨基保护基，以苄基（Bn）为酪氨酸侧链酚羟基的保护基，以1-乙基-3-（3′-二甲氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐（EDCI）和1-羟基苯并三氮唑（HOBt）为接肽缩合剂，N-甲基吗啉（NMM）为碱，在二氯甲烷和N，N′-二甲基甲酰胺的混合溶液中反应，液相条件下合成出内吗啡肽-2（H-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2）及其三氟乙酸盐（H-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2·TFA）。内吗啡肽-2类似物的合成采用天冬酰胺（L-Asn）的两种不同的成环方式，先合成环化天冬酰胺的四氢嘧啶酮六元环结构，以此来代替内吗啡肽-2中2位的脯氨酸残基，合成了内吗啡肽-2的类似物H-Tyr-cAsn（CHPh）-Phe-Phe-NH2（1）和H-Tyr-cAsn（CMe2）-Phe-Phe-NH2（2）。应用IR、1H NMR、MS和HRMS对目标产物和中间体的结构进行了表征。采用腹腔注射的外周给药途径，以小鼠醋酸扭体法考察了内吗啡肽-2及其类似物的镇痛活性，发现两种类似物均具有不同程度的镇痛活性，含有苯环结构的类似物1的镇痛活性超过内吗啡肽-2、阿司匹林和度冷丁，且该类似物的药效作用时间长，具有明显的依剂量关系。采用小鼠圆台跳跃法研究类似物1的成瘾性，发现该类似物连续用药无成瘾性。