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先天性白斑疾病(Congenital Patterned Leukodermas)，简称白斑病，是由黑色素细胞发育异常引起的一类遗传病，目前明确的引起人类白斑病的基因至少有7个。我们以小鼠白斑病模型为研究对象，试图通过定位克隆的方法鉴定新的白斑病相关基因，并探索这些基因在黑色素细胞发育中的功能及基因间的相互作用。
首先我们通过定位克隆的方法鉴定Pax3基因的一种新的杂合子无义突变(K107X)引起了ENU诱变突变体wbs小鼠的腹部白斑表型，该突变纯合子为胚胎致死型。Pax3与另一个白斑基因c-Kit表现出遗传学互作，并且荧光素酶报告基因实验表明Pax3能够激活c-Kit启动子，这提示我们Pax3可能是介导c-Kit基因在黑色素细胞谱系表达的组织特异性转录因子，但凝胶阻滞实验表明Pax3不是通过直接结合于c-Kit启动子实现其功能。
另一个白斑突变体misty是一种自发产生的隐性突变，我们通过连锁分析将其致病基因定位在4号染色体的D4mit28和D4mit176之间。有报道显示此区间的Dock7基因中插入了一个逆转录转座子，导致Dock7功能丧失，但其引起小鼠白斑的机制并不清楚。本研究发现位于Dock7下游640kb的黑色素细胞发育关键调控基因Foxd3在misty黑色素细胞中mRNA和蛋白水平上都表现出表达量的显著升高，进一步我们证实Foxd3通过与Pax3的直接相互作用，抑制了Pax3与Mitf启动子的结合，从而下调黑色素细胞主调控因子Mitf的启动子活性。Foxd3的过表达可能是导致misty小鼠黑色素细胞发育异常的原因之一。
综上，我们的研究鉴定了白斑基因Pax3的一个新的突变位点，并对转录因子Pax3和Foxd3调控黑色素细胞发育的机制做了进一步的探索。这些结果为我们对白斑病的发病机制的研究和临床基因诊断提供了很好的实验基础。