【摘 要】
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卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)是一种重要的人类肿瘤病毒，在其生活周期中表现出潜伏感染和裂解复制两相生命周期。在卡波西氏肉瘤(KS)发生发展过程中，由于大量免疫细胞浸润、
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卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)是一种重要的人类肿瘤病毒，在其生活周期中表现出潜伏感染和裂解复制两相生命周期。在卡波西氏肉瘤(KS)发生发展过程中，由于大量免疫细胞浸润、细胞因子分泌及低氧状态等造成了有利于病毒打破潜伏感染状态并进入裂解复制的肿瘤微环境。然而在这种促裂解的微环境中，只有极少量的病毒自发地激活并裂解复制，而大部分病毒仍然维持潜伏感染状态，表明可能存在一种精细调控机制，使得病毒可以在这种微环境中保持潜伏感染与裂解复制两种状态的平衡，并有利于病毒长期的感染与致病。 在本研究中，我们发现在再激活过程中，KSHV编码的复制与转录激活子RTA蛋白可以诱导Notch通路配体分子JAG1的表达并进一步激活相邻细胞中的Notch信号通路。利用Notch通路抑制剂以及小分子干扰RNA(siJAG1，siNotch1)等对细胞Notch通路进行抑制后发现，被激活的Notch通路对KSHV裂解期基因的表达及病毒粒子的合成具有抑制作用，过表达RTA条件下及低氧条件下我们得到了相同的结果。进一步研究表明Notch通路对KSHV再激活的抑制作用主要依赖于Notch通路下游效应分子Hes1（Hairy and enhancer of split1）。Hes1通过直接结合在裂解期基因的启动子区域来抑制病毒裂解期基因的表达。此外，我们对RTA上调JAG1表达的机制进行了探讨。我们发现RTA可以与LEF1（lymphoid enhancer-binding factor1）分子结合，解除LEF1/Groucho/TLE抑制复合体并释放LEF1分子，从而激活JAG1的表达。上述研究结果阐明了一种新的病毒生命周期调控机制，为KS组织仅少部分细胞中病毒进入裂解复制而大部分细胞中病毒仍然维持潜伏感染这一有趣的现象提供了全新的解释。
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