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第一部分 骨龄作为中枢性性早熟诊断指标的研究背景:性早熟一般发生在8岁之前的女孩或者9岁之前的男孩身上。在大多数情况下,性早熟是由于下丘脑-垂体-性腺过早激活引起的,也被称为中枢性性早熟。中枢性性早熟通常是特发性的,除非存在可鉴别的发病原因,例如肿瘤、脑积水、脑损伤或颅内创伤。性早熟的特征除阴毛发育等第二性征外,还有早期的骨骼成熟、线性生长加速和骨盆超声检查变化,包括卵巢、子宫和肾上腺体积的异常变化等。中枢性性早熟可导致骨骺的过早关闭,最终导致身高下降,从而引发巨大的心理压力。有文献研究显示青春期发育过早的女孩比同龄人存在更多的行为问题。因此,对疑似性早熟的女孩进行详细的青春期发育评估具有重要意义。根据发育评估,做出相应诊断,一旦确诊,应该进行适当的治疗。促黄体生成素刺激试验是一项辅助性的测试,用于验证促性腺轴的活性,并将中枢性性早熟和单纯性乳房早发育病例区分开。对于具有青春期早期进展标志的儿童,如加速线性生长和早期骨骼成熟,当促性腺轴的过早激活被确定时即可诊断为中枢性性早熟病例。然而,促黄体生成素释放激素刺激试验需要冗长而复杂的取样过程。有时,在中枢性性早熟确诊前需要进行多次测试。本研究中,我们试图找到实验室或临床上的一项指标,能够预测促黄体生成素释放激素刺激试验的阳性结果。因为对于这些指标的了解可以帮助确定试验的时间,从而协助中枢性性早熟的诊断。在本研究中,我们将具有青春期早期发育标志患者的临床和实验室的参数进行了归类和比较。相关参数与初始和后续的促黄体生成素释放激素刺激试验结果相关,从而找到能够预测测试结果最重要的因素。中枢性性早熟的诊断在临床实践中一直面临着挑战。作为中枢性性早熟的一项重要诊断手段,促黄体生成素释放激素刺激试验耗时过多并且需要频繁取样。在许多情况下,临床特征与促黄体生成素释放激素刺激试验的结果并不完全一致,因此单独使用刺激实验的诊断结果并不可靠。在本项研究中,我们打算在具有早期青春期征兆的患儿中,找到一种指标能够预测促黄体生成素释放激素刺激试验的结果。方法:收集在8岁前乳房已经早期发育以及9岁前进行促黄体生成素释放激素刺激试验的382名女孩,用于后续的试验。黄体生成素到达峰值的水平大于或者等于5 IU/L、LH峰/FSH峰大于或者等于0.6的患者被认为在促黄体生成素释放激素刺激试验中是阳性的。在初始促黄体生成素释放激素刺激试验中收集患儿的实际年龄、骨龄、体重、身高、体重指数和实验室参数。每个病例都使用Tanner规则评估乳房的发育情况。使用Greulich-Pyle方法,即利用手腕和左手的X光片确定骨龄。使用Bayley-Pinneau方法计算预测的成人身高。另外,本研究还用化学发光法(chemiluminescent immunoassay,CLIA)测定患儿血液中的黄体生成素、卵泡刺激素、雌二醇、类胰岛素生长因子、癌胚抗原、人绒毛膜促性腺激素、甲胎蛋白、神经特异性烯醇化酶、甲状腺功能(T3,T4,FT3,FT4,TSH)的浓度及肝功生化血尿常规等,对性早熟患者及乳房发育患儿行下丘脑-垂体部位核磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)检查。结果:在初始的促黄体生成素释放激素刺激试验中,患儿的平均实际年龄为7.8±0.6岁;平均的骨龄为9.3±0.8岁;骨龄和实际年龄差异的平均值为22.5±5.4个月;体重标准差积分的平均值为1.4±0.4;身高标准差积分的平均值为1.6±0.6;6个月的平均生长速度为3.7±0.7厘米/6个月;平均的体重指数为18.7±2.9 kg/m2;黄体生成素的峰值的平均水平为5.7±2.8IU/L,LH峰/FSH峰为1.8±1.2。在初始促黄体生成素释放激素刺激试验中,237名患者的黄体生成素峰值水平大于等于5 IU/L、LH峰/FSH峰大于或者等于0.6,被诊断为中枢性性早熟,其余145名患者的试验结果呈阴性。与结果呈阴性的对照组相比,中枢性性早熟患者的骨龄超前,实际年龄更大,BA-CA差异显著增加,生长速度和生长速度比率显著升高。但是,两组之间的身高标准差积分没有显著差异。另外,与对照组相比,中枢性性早熟患者组的血液中的黄体生成素、卵泡刺激素、雌二醇和类胰岛素生长因子-1(IGF-1)的浓度更高。而两组之间的血液中的癌胚抗原、人绒毛膜促性腺激素、甲胎蛋白和神经特异性烯醇化酶水平方面没有观察到显著差异。接下来145名在初始LHRH刺激试验中结果呈阴性的患儿进行了后续的LHRH刺激试验。在这145名患儿中,其中42名在后续的LHRH刺激试验中被诊断为中枢性性早熟,103名女孩具有阴性结果。与随访阴性组相比,随访中枢性性早熟组的骨龄超前,BA-CA差异显著增加,生长速度加快,生长速度比率增加。但是两组之间的体重标准差积分、身高标准差积分以及体重指数都没有显著差异。对于血液中的各项指标,随访中枢性性早熟患者组中检测到更高浓度的黄体生成素和卵泡刺激素。但是两组之间的雌二醇、IGF-1、癌胚抗原、人绒毛膜促性腺激素、甲胎蛋白以及神经特异性烯醇化酶的水平并没有变化。通过建立二元Logistic回归模型来分析相关变量,结果显示,在初始LHRH刺激试验中,体重标准差积分、体重指数、雌二醇以及IGF-1的浓度与LHRH刺激试验结果无关。BA-CA差异、生长速度比率、血液中基础的卵泡刺激素浓度以及黄体生成素浓度与LHRH刺激试验结果相关。利用线性回归模型,我们发现,BA-CA差异与黄体生成素的峰值水平呈正相关,相关系数R2分别为0.78和 0.65。结论:根据统计分析的结果,骨龄超前是促黄体生成素释放激素刺激试验结果最有效的预测因子指标。骨龄对诊断中枢性性早熟有重要价值。第二部分 健康和乳房早发育女孩的营养摄入、糖尿病相关指标和脂质谱的差异分析背景:根据世界各地的调查显示,近年来乳腺发育的年龄呈现明显提前趋势。乳房早发育是指在小于8岁的女孩身上只出现单纯的乳房发育,而没有生长加速、阴毛或者腋毛加速发育、月经初潮或者骨骼成熟,主要发生在生命开始的前两年。乳房增大通常是双侧的,但有时候是单侧的。该增大并不过度,一般乳头或乳晕没有显著变化和进展。它的进展通常不会超过Tanner第3阶段;在单侧增大的案例中,它的进展一般不超过Tanner第2阶段。它的发病原因在很大程度上是未知的。虽然乳房早发育通常是良性,并且一般会自发消退,但接近15%的病例会迅速进展为性早熟。因此乳房早发育病例的临床特征、骨龄、基础和刺激的促性腺激素浓度都应该仔细评估。乳房早发育是一种影响年轻女孩的良性疾病。据报道,多种因素与这种疾病相关,但目前对于乳房早发育发病的具体分子机制我们并不是很清楚。本研究旨在评估营养摄入、糖尿病参数和脂质谱与乳房早发育的关系。本部分研究有望提供一组潜在的因素,以便更准确地预测乳房早发育的发病。同时本文还收集了符合特发性中枢性性早熟(ICPP)28例和未达ICPP(non-CPP)的乳房发育患儿25例进行营养摄入的比较,用BMI衡量营养状况,探讨性早熟患者中骨龄、BMI有无相关性。方法:在本研究中,Greulich和Pyle方法用于骨龄评估。体重指数通过以下公式计算所得:体重/[身高(m)]2。训练有素的儿科内分泌学家根据适用女孩乳房发育的Tanner标准,对参与者的青春期阶段进行了评估。所有患儿均清晨八点空腹采静脉血,离心收集血清。应用化学发光法(CLIA),分别检测胰岛素样生长因子 1(insulin-likegrowthfactorl,IGF-1)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇(estradiol,E2)、孕酮(progesterone,P)、睾酮(testosterone,T)及泌乳素(prolactin,PRL),促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)、皮质醇(cortisol,COR),空腹胰岛素(insulin,INS)及C肽(C-peptide,C-P)水平,促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)、游离三碘甲状腺原氨酸(freetriiodothyronine,FT3)及游离甲状腺素(freethyroxine,FT4)。采用全自动生化分析仪(AU5800,日本LOYPUS)和配套试剂盒,测肝功生化血脂。血脂包括总胆固醇(total cholesterol,TC)、游离脂肪酸(non-esterified fatty acid,NEFA);应用直接法检测高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C);应用免疫比浊法检测载脂蛋白A(apolipoproteinA,APOA)、载脂蛋白 B(apolipoproteinB,APOB)及脂蛋白a[lipoprotein(a),LPa];应用 GPO-POD法检测甘油三酯(triglyceride,TG);应用己糖激酶法检测空腹葡萄糖(glucose,GLU)。计算稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)。HOMA-IR=INS(mU/L)×GLU(mmol/1)/22.5。通过向所有参与者的家庭发出召回表格,我们记录研究开始后一个月内所有参与者每日食物摄入量的记录。结果:本项研究包括263名被诊断为乳房早发育的女孩,以及222名健康女孩被招募为健康对照组。在两组的人体测量特征之间,年龄、骨龄或者体重指数没有显著差异(实际年龄:患者平均的实际年龄为5.3±0.7岁,对照组平均的实际年龄为5.5±0.8岁;骨龄:患者平均的骨龄为6.1±1.1岁,对照组平均骨龄为5.9±1.2岁;体重指数:患者平均的体重指数为15.1±2.6kg/m2,对照组的平均体重指数为15.8±2.1kg/m2),p值均大于0.05。对于血液中的激素水平,结果显示,乳房早发育患者组雌二醇的平均水平为1.74±0.87ng/dL,健康对照组为1.65±0.63ng/dL,但是无统计学差异(p>0.05)。但是乳房早发育患者组的黄体生成素的峰值水平显著高于健康对照组(黄体生成素峰值:患者组:3.38±0.79U/L,对照组:3.04±0.62U/L,p<0.05)。利用 Tanner阶段分析参与者的乳房发育情况,结果显示,78%的患者处于Tanner阶段Ⅱ期,其余处于Tanner阶段Ⅲ期。另一方面,所有健康女孩都处于Tanner阶段Ⅰ期。研究发现,多种因素被认为与乳房早发育发病相关。所以,我们首先分析患者组和对照组的营养摄入。结果显示,患者组的蛋白质摄入量和脂肪摄入量显著高于对照组(p值分别为0.0016和0.0031)。但是,两组平均每日的能量和碳水化合物摄入量基本相同(p值分别为0.1654和0.3699)。患者组血液中IGF-1的浓度显著高于对照组,p<0.0001。接下来,我们评估了两组的糖尿病参数。结果显示,患者组的FGIR略低于健康对照组,但仍具有统计学意义(p = 0.0008)。与健康对照相比,另外两种糖尿病标准,即QUICKI和HOMA-IR,在乳房早发育患者组中也显著不同,p值均小于0.0001。最后,对所有参与者的血清脂质谱进行分析,结果显示:乳房早发育患者组的总胆固醇、甘油三脂和低密度脂蛋白的水平均显著高于健康对照组,p值均小于0.0001。然而,与健康对照组相比,乳房早发育患者组的高密度脂蛋白水平略微升高,但不具有统计学意义。用BMI衡量营养状况与性早熟患者相关性,结果发现:在一定程度上,性早熟患者中,骨龄减年龄数值大小与BMI相关(r=0.536,p=0.000),LH峰/FSH峰与BMI相关(r=0.435,p=0.004),统计学上二者高度正相关。结论:乳房早发育与高蛋白高脂肪摄入有一定相关性,与糖尿病相关指标及脂质谱有一定关联,性早熟与体重指数在一定范围内成正相关。