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目的:MAO-B能催化体内多种单胺类如多巴胺等神经递质的氧化降解。其活性或表达的异常升高将导致多巴胺等神经递质水平的降低,并造成神经细胞的氧化损伤。在临床上,MAO-B被认为是治疗多种神经退行性疾病的重要靶点。然而,以MAO-B为作用靶点的现有临床药物大多存在毒副作用较大或选择性差等缺点。因此,研发高效、选择性好和毒副作用低的新型MAO-B抑制剂是当前研究的热门领域。天然查尔酮化合物异甘草素是中药甘草的活性成分之一,被发现对MAO-B具有一定的抑制活性,但其确切构效关系尚未明确,有望通过结构优化修饰,进一步提高其抑制活性和选择性。基于此,本论文从异甘草素母体结构出发,通过结构修饰,合成一系列查尔酮衍生物,探讨其构效关系。在获取的构效关系指导下,对新发现的活性分子骨架再进行合理设计、合成,构建查尔酮化合物库,从中进行活性筛选,旨在寻找具有良好抑制活性、选择性高和成药性好的MAO-B抑制剂。方法:以查尔酮母体结构（1,3-二苯基-2-丙烯酮）为基本骨架,利用计算机辅助设计,通过碱催化的Claisen-Schmidt缩合反应法,合成异甘草素及2,3-二氢-1,4-苯并二氧六环基查尔酮等系列衍生物;采用荧光检测法分析化合物在体外对MAO-B的抑制活性、抑制类型及对酶抑制的可逆性;利用药物设计软件计算活性化合物的理化性质参数,采用MTT法考察其对神经胶质细胞BV2的增殖抑制影响,对其类药性进行初步探讨。结果:（1）本文共合成了52个化合物,其中49个化合物未见文献报道其对MAO-B具有抑制作用。化合物的纯度和结构均经UPLC,1H-NMR,13C-NMR及HRMS确证。（2）酶抑制活性实验结果显示,在1μM作用浓度下,有25个化合物对MAO-B的抑制活性超过70%,其中化合物C24、C25、C30、C45和C50表现出来较好的抑制能力,IC50分别为0.057μM、0.055μM、0.026μM、0.021μM和0.042μM,接近或优于已有的临床药物沙芬酰胺和雷沙吉兰。酶动力学及可逆性实验表明,上述化合物均为竞争型、可逆性抑制剂。另外,这些化合物即使在40μM作用浓度下,对MAO-A的抑制活性仍小于50%,表明了它们对MAO-B具有较好的抑制专一性。MTT结果进一步显示,代表性化合物C24、C25、C30、C45对小鼠BV2小胶质细胞具有较低水平的细胞毒性。（3）与类药性相关的理化性质计算结果表明,活性化合物均符合Lipinski规则,具有透过血脑屏障的潜力。结论:（1）本论文成功合成了52个化合物,其中49个化合物对MAO-B的抑制作用均为首次报道;（2）有25个化合物对MAO-B有较好的抑制作用,IC50值均小于0.34μM,而且选择性较高,选择性指数均大于119。代表性化合物C24、C25、C30、C45、C50对MAO-B的抑制作用接近或与临床药物沙芬酰胺相当,为竞争型抑制剂。此外,这些化合物属于可逆性抑制剂,要优于临床药物司来吉兰和雷沙吉兰。化合物C24、C25、C30、C45对BV2细胞表现出低水平的细胞毒性,（3）活性化合物满足中枢神经系统类药物常见的一些理化性质要求,有望发展为具有潜力的先导化合物。