【摘 要】
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Ⅱ型糖尿病是最常见的慢性疾病之一。各种原因所导致的胰岛素抵抗是Ⅱ型糖尿病的重要发病机制。中枢神经系统，尤其是下丘脑，在机体外周组织的胰岛素敏感性调节中起非常重要的作
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Ⅱ型糖尿病是最常见的慢性疾病之一。各种原因所导致的胰岛素抵抗是Ⅱ型糖尿病的重要发病机制。中枢神经系统，尤其是下丘脑，在机体外周组织的胰岛素敏感性调节中起非常重要的作用，近年来已逐渐成为一个研究热点。ATF(Activating Transcription Factor)4是CREB(cAMP response element-bindingprotein)家族中的一个重要成员，在能量代谢中有重要功能。但是ATF4在中枢神经系统中是否参与外周胰岛素敏感性的调节尚无研究。 在本论文中，我们研究发现:1，通过第三脑室注射腺病毒介导的下丘脑ATF4过表达能够引起肝脏的胰岛素抵抗，而注射显性突变ATF4(dominantnegative-ATF4)能够提高肝脏胰岛素敏感性;2，进一步研究证实ATF4对外周胰岛素敏感性的调节是通过中枢核糖体S6K蛋白激酶(p70 S6K1)以及肝脏迷走神经信号传递的，下调S6K1以及切断肝脏迷走神经都能够逆转中枢ATF4导致的胰岛素抵抗;3，另外，下丘脑内质网应激是导致外周胰岛素抵抗的一个重要方面，而ATF4是内质网应激的下游因子，本研究进一步验证了在下丘脑急性内质网应激条件下，下调ATF4能够改善外周胰岛素抵抗。 综上所述，这些研究发现了ATF4在中枢的新功能，指示了下丘脑ATF4导致外周胰岛素抵抗的重要机制，并拓宽了中枢内质网应激对肝脏胰岛素抵抗的研究，为研究中枢调节外周胰岛素敏感性提供了一个新的前景。
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