【摘 要】
：
p53作为重要的肿瘤抑制因子,几乎在所有的人类肿瘤中都出现功能缺失。目前已有许多p53的激活剂被开发成肿瘤治疗药物,但是由于激活p53对正常组织带来的安全问题限制了其治疗效果。MDM2和MDMX是p53关键的两个负调控蛋白,MDM2与MDMX形成异源二聚体负责p53最核心的调控机制。对于生理状态下MDM2/MDMX异二聚体在成体中对p53的调控作用鲜有研究。肿瘤细胞与周围的基质组织和浸润的免疫细胞
【机 构】
：
中国科学院大学(中国科学院近代物理研究所)
【出 处】
：
中国科学院大学(中国科学院近代物理研究所)
论文部分内容阅读
p53作为重要的肿瘤抑制因子,几乎在所有的人类肿瘤中都出现功能缺失。目前已有许多p53的激活剂被开发成肿瘤治疗药物,但是由于激活p53对正常组织带来的安全问题限制了其治疗效果。MDM2和MDMX是p53关键的两个负调控蛋白,MDM2与MDMX形成异源二聚体负责p53最核心的调控机制。对于生理状态下MDM2/MDMX异二聚体在成体中对p53的调控作用鲜有研究。肿瘤细胞与周围的基质组织和浸润的免疫细胞等共同构成复杂的肿瘤微环境,肿瘤免疫抑制的微环境干预着肿瘤的预后和治疗效果。肿瘤微环境中p53的失活也有助于免疫抑制微环境的形成。但是MDM2/MDMX-p53信号通路在肿瘤细胞和肿瘤微环境中的作用和具体调控机制仍不清楚。本论文主要以MdmxC462A和MdmxS314A两种突变小鼠为实验模型,分别探究了MDM2/MDMX异二聚体在生理状态、肿瘤及其微环境中对p53的调控以及p53发挥功能的机制。获得了如下的研究结果:（1）在生理状态下,利用时间特异性诱导表达的CreER MdmxC462A小鼠模型,克服了MdmxC462A/C462A胚胎致死的问题,MDMX RING结构域突变打开MDM2/MDMX异二聚体后未检测到p53的活性,小鼠脏器未出现病理变化,证明了该异二聚体在成体中对p53的调控并不是必需的。（2）在肿瘤发生发展过程中,以全身表达的ACTB-Cre MdmxC462A小鼠为模型,通过与E?-Myc小鼠杂交和不同p53功能突变质粒的转染,发现了部分打开的MDM2/MDMX异二聚体可以预保留p53的水平,预保留的p53以转录非依赖的方式在体外抑制MEF细胞的生长,在体内抑制淋巴瘤的发生。（3）在肿瘤微环境中,首次构建了MdmxS314A磷酸化突变的小鼠模型,利用该模型小鼠和原代骨髓来源巨噬细胞,通过皮下注射成瘤、流式分析、实时荧光定量PCR和组织免疫荧光等手段,发现Mdmx-S314A磷酸化突变介导的基质组织中p53上调可以通过提高肿瘤微环境中多种免疫细胞的浸润和M1型巨噬细胞的极化逆转免疫抑制的微环境进而抑制肿瘤的生长,提供了微环境中p53调控免疫状态的新功能。以上结果表明通过MDMX RING结构域或者磷酸化位点的突变靶向MDM2/MDMX异二聚体在正常生理状态下不影响p53的活性,揭示了预保留的p53非转录激活抑制肿瘤的新方式和调控肿瘤免疫微环境的新功能,这为利用MDM2/MDMX-p53通路开发更安全有效的肿瘤治疗手段提供了新的思路和理论依据。
其他文献
本文结合原子核结构的传统研究方法和目前火热的深度学习理论系统的研究了原子核的密度分布。在此过程中,使用了描述有限核的基于密度泛函理论的Skyrme-Hartree-Fock（SHF）+BCS模型计算目标核子密度分布,用以训练深度神经网络。在机器学习的过程中存在一个转折点,该点展现了从类Fermi分布到现实的Skyrme分布的过渡。最终结果表明,只用约10%的核素（300-400）足以描述整个实验发
行人保护性能是汽车安全性能的重要组成部分,而引擎盖在行人保护中扮演着重要角色。在汽车引擎盖的开发过程中,不但要考虑模态和刚度性能,同时要兼顾对行人造成的伤害。利用有限元仿真计算汽车对行人头部伤害,需要计算很多个冲击点的仿真结果,虽然模型不复杂,但是重复工作很多、计算量大。深度学习作为当前的热门工具,对于相似程度高、计算量大的问题具有很强的处理能力,目前已经在图像识别、语音识别等领域取得了成功。本文
基于解决石油依赖程度和降低碳排放的诉求,新能源电动汽车得到迅速发展,随着大容量/高能量密度的动力电池以及高压快充技术不断被运用到越来越多的车型中,由此带来的直接后果就是,超高电流引起的电池芯体短时间内热量的迅速聚集,安全性能显著下降,使用寿命大幅缩短,严重时会发生自燃、爆炸等安全事故。因此对电池散热系统进行研究具有重要意义。本文借助CFD仿真技术,建立了不同散热方案的仿真模型,对比分析证实了液冷板
世界经济快速发展,能源消耗量也在急剧飙升,保证经济增长的同时,尽可能多地降低能量消耗是亘古不变的发展之道。对交通运输领域而言,在保证交通工具驾驶功能以及行驶安全的前提下,尽可能减低整备质量是节约能源和减少尾气排放的一种行之有效的方法。泡沫铝夹层结构,由于其优异的力学性能和结构特点,在汽车结构件上有着广泛的应用潜能。考虑到汽车在服役期间,通常发生的交通事故有前后追尾、侧面碰撞、遭受道路飞石等冲击,这
航空发动机是集复杂化与精密化为一体的热力机械件。在发动机工作状态下,机匣受惯性力和外界气压影响,以及温差变化所产生的热载荷影响,是整个发动机装置的关键承载零部件。大尺寸轻合金环状壳体机匣件,加工繁杂,材料去除量大,周期长,加工过程所产生的切削热以及环境温度的变化,将导致生产的零件精度不达标。本文将机匣抽象为圆环件,对圆环件自身受热产生变形方面进行深入研究,通过理论、仿真和试验方法探究其热变形的变化
随着交通事故频发,政府制定的汽车安全性法规日趋严格,汽车碰撞安全已成为社会的热点关注问题。其中,耐撞性是评价汽车碰撞安全的重要指标。S形前纵梁作为一种典型的吸能梁结构,发生正面碰撞时,能吸收大部分碰撞能量,其变形形式直接影响汽车正面安全性能。因此,对S形前纵梁进行耐撞性优化设计,可以进一步提高汽车的碰撞安全性。S形前纵梁在碰撞过程中,受到轴向压力和弯矩的共同作用,变形形式复杂。同时,由于车身结构的
电动汽车作为能源危机背景下汽车转型的重要方向,经历了十几年的发展历程,各项技术都得到了很大突破,但是还有许多问题亟待解决;电动汽车上普遍使用锂电池作为动力电池,并且配备电池管理系统（BMS）,目前车载BMS硬件计算资源和能力有限,数据存储能力有限,无法应用更高精度更加复杂的荷电状态（SOC）估算算法;随着移动无线通信技术（如4G、5G）的发展,数据传输延迟得到了很大的降低,传输容量增大,已经满足远
自动导引小车（Automated Guided Vehicle）作为移动机器人的一个重要分支,因其高效、智能等特点在工业领域得到广泛应用。定位导航是AGV的关键技术之一。即时定位与地图构建（Simultaneous Localization and Mapping,SLAM）技术是指机器人在移动过程中同时实现自身定位和增量地图创建,是目前AGV定位导航的主流方法。课题围绕激光SLAM开展研究工作,
闭孔泡沫铝作为一种多功能材料,具有高比强度、高比刚度,吸收能量能力强等优点,被广泛应用于军事、航空航天、高铁、船舶、汽车等领域。它作为汽车关键部件的填充材料,具有良好的安全防护特性和优异的轻量化效果,受到了科研人员的重视。为了更好地分析闭孔泡沫铝的力学性能和变形机理,本文围绕闭孔泡沫铝的三维模型建立方法、胞壁材料力学性能参数的反求、以及单轴压缩和压剪工况下的数值仿真分析展开了一系列研究工作:（1）
泊松比是表征材料变形量的重要参数,但是常规材料的泊松比值仅在[-1,0.5]之间。突破传统材料的泊松比范围限制,开发具有泊松比调控特性的超材料,对于航空航天、汽车、医疗、能源等领域具有重要意义。三角形和蜂窝点阵结构具有进行平面超材料结构设计的诸多优点,如完备的理论基础、结构简单且易于制备。但目前制备的这类超材料的泊松比范围仅在[-4,1]之间,其泊松比调控能力未充分被发掘。此外,工程中常用的曲面圆