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秋水仙碱作为治疗痛风急性发作的特效药应用历史悠久,但其治疗指数范围窄(血药浓度为0.5～3ng·ml-1),临床需频繁服用且常见胃肠道毒副反应,患者用药顺应性差;目前其口服上市产品仅有普通片剂,国内外均未见其口服新型给药系统的研究报道。若将其制成口服缓控释制剂则有望在保持药效的同时减少毒副反应、使患者乐于用药。目的:本文以临床治疗急性痛风有特效而毒性较大的秋水仙碱为模型药物,拟选取三种代表性的缓控释给药技术将其制成新型口服制剂（渗透泵控释片、亲水凝胶骨架片、胃滞留缓释片）,通过体内外综合比较和评价,优选出能够兼顾患者用药顺应性和生物利用度的新剂型。为秋水仙碱新型口服给药系统的开发奠定基础,也为此类药物口服缓控释制剂的研究提供参考。方法:重点比较不同剂型的体外释药行为及其口服后的药物动力学参数和生物利用度差异,将体外释放度和体内药动学相结合进行综合评价。1.考察秋水仙碱的体内外分析方法以及相关制剂含量测定和体外释放度测定方法。2.测定秋水仙碱溶解度;采用大鼠在体肠段单向灌流技术考察秋水仙碱的肠吸收特性;比较常用亲水性高分子辅料的黏度、吸水膨胀和溶蚀等特性,以便为后期各剂型处方工艺研究奠定基础。3.分别通过单因素考察筛选出影响体外释药行为的主要处方和工艺因素,经正交或均匀设计优化以上因素,确定渗透泵控释片、亲水凝胶骨架片以及胃滞留缓释片的处方工艺参数。4.测定三种制剂的体外释放度,考察影响体外释药行为的主要因素,明确体外释药机制。5.以LC-MS法测定并比较Beagle犬口服秋水仙碱市售片和三种制剂后的体内生物利用度和药物动力学参数。结果1.建立了简便、准确、可靠的RP-HPLC法用于分析秋水仙碱样品,并以《中国药典（2005版）》所载小杯法测定制剂的体外释放度。2.秋水仙碱微溶于水,其溶解度随介质pH值和渗透压而变化较大;秋水仙碱在大鼠各肠段均有不同程度的吸收但在结肠段吸收较差,其吸收速率小、且不具有浓度依赖性;不同种类或同类而聚合度不同的高分子材料,其黏度、吸水后的膨胀性能以及在水中的溶蚀速率存在差异。3.采用聚氧乙烯为主要片芯辅料制成的秋水仙碱推拉渗透泵控释片的体外释药零级特征显著(2～16h,r=0.9942,F16＞90%)。含替代辅料的新处方的释药行为零级特征也较显著(2～16h,r=0.9956,F16＞80%)。该制剂的体外释药几乎不受环境因素影响,释药机制以膨胀压和渗透压差为主。4.采用两种规格聚氧乙烯为亲水凝胶材料制成的骨架片的体外释药速率为7.27%·h-1,释药完全,但释药行为易受环境因素影响。其释药机制是凝胶扩散和骨架溶蚀协同作用的结果。5.秋水仙碱胃滞留片的缓释特征显著,体外释药过程包括扩散和溶蚀机制,其良好的漂浮性能源于处方所含的泡腾剂以及聚氧乙烯凝胶材料产生的“静水动力平衡系统”,其胃滞留性能依赖于系统的体积膨胀和漂浮性能。6.三种剂型的血药浓度波动程度和相对生物利用度大小顺序依次为:渗透泵片＜骨架片＜胃滞留片。前两者虽然血药浓度更平稳,但因错过了最佳吸收部位而与普通片剂不等效。后者较长时间滞留胃内同时缓慢释药,能兼顾安全和有效性。结论:综上,胃滞留缓释片的处方和工艺较为简便,体外释药较稳定且完全,体内血药浓度较快达到有效限度、波动较小、能更长时间维持在治疗指数范围内,且相对生物利用度较高,因此相对渗透泵控释片和亲水凝胶骨架片更适于秋水仙碱的口服缓控释给药。即将秋水仙碱研制成胃滞留缓控释给药系统可望提高患者用药顺应性、确保临床用药安全有效。创新点1.初步比较了常用亲水性高分子辅料的吸水膨胀和溶蚀性能;2.制备了秋水仙碱口服渗透泵控释片、亲水凝胶骨架片和胃滞留缓释片,并分别考察了体外释放度和释药机制,比较其犬体内药物动力学特性。3.优选出胃滞留缓控释给药系统为秋水仙碱口服制剂研发的适宜剂型。