多功能纳米载体的制备及在动脉粥样硬化中的诊疗研究

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心脑血管疾病长期威胁人类健康,其发病率和死亡率一直居高不下。其中,动脉粥样硬化是引发心脑血管疾病的最主要诱因,因此对该疾病进行有效诊断与治疗日渐成为人们研究的热点。本论文根据动脉粥样硬化的病理特征,设计并合成了两种诊疗一体化的纳米体系,为探索动脉粥样硬化疾病的诊断和治疗提供新的方案。本文利用原子转移自由基聚合法(ATRP)合成含有多羟基结构的聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA);用柠檬酸,半胱氨酸及聚乙二醇合成具有荧光能力的聚乙二醇(FPEG);用草酰氯和辛伐他汀合成具有过氧化氢敏感性的小分子前药。最后我们分别将辛伐他汀前药,荧光聚乙二醇,及靶向巨噬细胞抑制游走因子的靶分子ISO-1修饰到PHEMA上,制备了一种具有主动靶向功能的,过氧化氢敏感控制释药的,及荧光功能的两亲聚合物PHEMA-Sim-FPEG-ISO-1,并形成纳米胶束。我们不仅通过各种表征证实该聚合物的合成,同时研究了该纳米胶束的形貌,稳定性,荧光性能,释药能力,及细胞层面的相关应用。本文的另一个诊疗体系多功能复合脂质体是在前一个体系的基础上设计出来的。该体系立于可继承前者的优点,如主动靶向能力,适于动脉粥样硬化的过氧化氢敏感控制释药,聚合物自身多功能化的思想等,而又希冀能在检测手段上有所提升。单一的荧光成像在生物应用上具有一定局限,我们引入了超顺磁性氧化铁来组成双模态探针,提高检测能力。此外,我们欲建设一种更为紧密的诊疗一体化,设计了一种光药小分子,将活性氧不仅仅作为释药的响应开关,更能在荧光检测上有所互动。为了能够较好地运携多种成分,我们选取了生物相容性更好的磷脂作为载体来制备该多功能纳米体系。我们选择一种具有靶向巨噬细胞及对动脉粥样硬化有一定的治疗功能的两亲聚合物M12P5,通过与磷脂复合,组成复合脂质体并形成纳米囊泡。其次,我们将油溶性的超顺磁性氧化铁表面包覆了一层二氧化硅,增加其水溶性,同时还能削弱其对荧光的淬灭影响。另外,我们将过氧化氢敏感的辛伐他汀前药与荧光素结合,合成一种光药小分子FAM-Sim。该小分子不仅能在一定过氧化氢浓度下控制释药,而且在药物释放同时产生荧光增强的效果。最后我们使用复合纳米囊泡对Fe3O4@SiO2和FAM-Sim进行包覆,形成具有光磁双模态检测,过氧化氢敏感控制释药,且具有一定靶向性的纳米体系。通过核磁,红外,透射电镜等手段证实了该纳米体系各个组分的合成,并对该纳米囊泡的荧光性质,磁学性能,载药能力及释药能力等进行分析研究。本文针对动脉粥样硬化,合成两种不同的具有诊疗功能的纳米粒子,并为诊疗一体型载药纳米粒子的设计提供一个新的思路,望在动脉粥样硬化疾病的诊断及治疗方面发挥重要
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