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研究背景及目的急性髓系白血病(AML)是一种具有高度异质性的血液系统恶性肿瘤,为成人急性白血病中最常见的类型。随着对AML的发病机制在细胞和分子水平的不断探究,针对AML的新型治疗方案和药物也在不断革新,使得AML患者的生存时间和生存质量得到了提高和改善。但是目前AML患者的长期生存率仍然不高,甚至有一部分病人在早期就出现复发。因此合适的危险分层方式对于AML患者治疗方式的合理选择和预后评估显得尤为重要。随着高通量测序技术在医学领域的蓬勃发展,越来越多的肿瘤基因图谱和分子特征被描绘出来,同时分子标记物在疾病的筛查、诊断、监测、治疗反应以及预后方面也发挥着越来越重要的作用。因此本研究旨在通过采集来自多个公共数据库中AML患者的芯片数据和高通量表达谱数据,来构建风险预后预测模型及分子分型。研究方法从TCGA、GEO和TARGET数据库中采集AML患者的芯片数据和高通量表达谱数据以及相应的临床信息,利用Combat方法消除平台间的批次效应,使所有数据处于同一定量水平。将GEO数据库中的GPL570-GSE6891、GPL570-GSE37642、GPL96-GSE37642和GPL570-GSE124177数据集合并为元数据集,并将该数据集以1比1的比例随机分为训练集和测试集,同时将GPL96-GSE12417、TCGA和TARGET数据集作为独立验证数据集。在训练集中,基于对数秩检验、单因素COX回归和LASSO-COX方法对基因进行筛选,获得最佳预后预测基因集(signature)。基于COX回归中基因表达值和相应协变量的线性加权构建AML风险评分模型(AMLRS)。利用X-title方法获得最佳cutoff值将AML患者分为低风险组和高风险组。应用时间依赖的ROC曲线分析和生存分析方法在训练集中评估模型的预后预测效能,同时在测试集和3个独立验证集中加以验证。进行亚组分析以进一步评估预测效能,同时构建一个nomogram便于临床应用。此外,基于PAM聚类算法将AML分为7个分子分型,并评估AMLRS、7个AML亚型以及临床信息的相关性。研究结果在3个公共数据库中,总共有1707例AML患者样本、12272个基因被纳入分析。经一系列筛选,我们最终筛选出了一个包含10个生存相关基因的signature,包括ALDH2、FAM124B、NYNRIN、DNMT3B、DDIT4、SOCS2、ADGRG1、CALCRL、NDST1和FHL1基因。通过COX回归的线性加权,我们构建了 AML患者的危险评分模型(AMLRS),并利用X-title计算出的最佳cutoff值(1.47)将AML患者分为低风险组和高风险组。在训练集、测试集和3个独立验证数据集中,低风险组患者的生存率(OS)明显高于高风险组,且有显著的统计学差异(P<0.001)。1年、3年和5年的时间依赖ROC 曲线下面积分别为 0.5854-0.7905、0.6652-0.8066、0.6622-0.8034。因此不管是在训练集还是验证集中,AMLRS均可以很好的将低风险组和高风险组区分开来,并进行预后预测。我们整合了 AMLRS和相关临床参数构建了 AML融合预后预测模型(AMLIS)。利用X-title计算出的最佳cutoff值(4.85)将AML患者分为低风险组和高风险组。我们发现在AMLIS模型中,低风险组AML患者的OS仍然均明显高于高风险组(P<0.001),提示AMLIS同样具有较好的预后预测效能。另外,我们对细胞遗传学危险分层方式、AMLRS和AMLIS 3种预测方式间进行了时间依赖的ROC曲线下面积的比较,虽然三者间无明显统计学差异,但仍可以看出AMLIS模型在预后预测上要更优于AMLRS模型和细胞遗传学危险分层方式。在亚组分析中,FAB分型中的M3亚型和细胞遗传学危险分层中的低危组具有更长的OS和更低的危险评分,而M0亚型和高危组则具有更短的OS和更高的危险评分。基于AMLRS和相关临床预后变量的COX回归分析,AMLRS被证明为独立的预后影响因素。利用1890个与AML预后相关的基因,结合PAM(Partitioning Around Medoids)聚类算法,将AML成功分为7个分子亚型,其中亚型3的预后最差,亚型7的预后最好,亚型2、1、5相对偏向于亚型3,预后相对较差,亚型4、6偏向于亚型7,预后相对较好。结论基于公共数据库中AML患者的芯片和高通量表达谱数据,我们构建了一个包含10个生存相关基因的预后预测模型以及含7个亚型的分子分型,将对AML患者的预后判断,治疗以及个性化管理提供新的思路。