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二噁英是持久性有机污染物的典型代表。二噁英暴露可产生一系列的毒性效应。流行病学及动物行为学研究已证实，二噁英暴露可以造成多种神经系统功能紊乱;二噁英不仅干扰胚胎和婴幼儿神经系统的发育，还能增加成年人神经退行性疾病的发病率。因此，在细胞和分子层面阐明二噁英神经干扰作用的毒性作用方式及分子机制在二噁英环境毒理及健康风险评估领域都具有科学意义。目前，有关二噁英神经毒性及机制的研究，主要关注较高剂量的二噁英暴露对神经细胞模型造成的损伤，而对于神经系统的其他细胞类型的研究相对较少。神经胶质细胞神在维持神经系统正常结构和功能方面发挥重要作用，因此本研究在考察二噁英对神经细胞分化的毒性效应的同时，也关注其对神经胶质细胞的影响。此外，二噁英等环境污染物对生物体的影响，在不同的浓度剂量范围内往往会呈现显著的差异，因此应用接近实际人群暴露相关的浓度进行毒理效应和机制的研究有助于科学解释二噁英的环境毒理问题。因此本研究应用毒性最强的二噁英类同系物2，3，7，8-四氯代二苯并-对-二噁英(TCDD)作为代表，根据文献报道的暴露事件受累人群血清中的二噁英水平，选取了较低的TCDD浓度作为体外细胞染毒条件，开展了TCDD对于神经细胞分化及胶质细胞功能的干扰效应及分子机制的研究，结合基因芯片分析初步探讨了上述效应的分子基础，并应用实验动物低剂量长期暴露实验，对于上述分子基础进行了初步的验证。本研究所获得的实验结果将有助于对二噁英的神经毒理作用机制的全面理解。主要实验结果如下: 一、在神经生长因子诱导分化的大鼠嗜咯细胞瘤细胞PC12中，10-11，10-10mol/L TCDD处理可以在转录水平及蛋白水平上显著上调神经分化标志蛋白神经丝蛋白(NFL)的表达。在此过程中，二噁英主要通过转录激活作用诱导NFL的高表达，芳香烃受体(AhR)信号通路和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路均参与了这一转录激活作用，并且两条信号通路之间存在交叉作用。除了NFL以外，TCDD处理可以轻微抑制另一个神经分化生物标志物，乙酰胆碱酯酶(AChE)的酶活性，但是TCDD处理对AChE的转录表达没有影响。应用原代大鼠大脑皮层神经元进一步证实了在神经自主分化过程中TCDD处理也可以诱导NFL蛋白的高表达。 二、在原代大鼠大脑皮层星形胶质细胞中，应用基因芯片分析手段明确了10-10mol/L TCDD处理可以导致基因表达谱的显著变化，通过功能聚类分析及实验验证，证明了TCDD处理可促进与星形胶质细胞活化相关的细胞迁移功能。此外，经TCDD处理后的胶质细胞条件培养基可以诱导原代神经细胞中两个突触标志蛋白，突触前膜结合蛋白（Synaptotagmin-1）和突触后致密斑蛋白95(PSD95)的蛋白表达增加，说明TCDD可能通过星型胶质细胞对神经细胞的分化造成间接干扰。 三、通过基因芯片分析及实验验证研究，发现大鼠经过长期低剂量TCDD灌胃暴露后，脑组织内NFL的基因表达较对照组上升。同时也发现多条差异表达基因呈现出与体外细胞实验类似的变化趋势，有必要进行进一步的实验。 综上所述，本研究探讨了TCDD对神经细胞分化相关基因表达的干扰作用及信号通路作用机制，从不同角度证明了NFL是二噁英神经干扰作用中的一个重要效应基因;发现TCDD对星形胶质细胞的功能存在影响并可对神经细胞的分化产生间接影响，证明了二噁英可通过直接及间接途径干扰神经分化过程。