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目的:(1)通过动物实验初步探讨西格列汀稳定动脉粥样硬化斑块的机制,为临床应用西格列汀改善动脉粥样硬化提供理论依据。(2)评价西格列汀对冠心病合并糖尿病患者冠状动脉粥样硬化病变进展的作用。方法:(1)本课题动物实验部分选用ApoE-/-小鼠经STZ腹腔注射诱导糖尿病模型并随机分组。西格列汀组(n=20)通过饮水给药,对照组(n=20)饮水中加入等量生理盐水。所有实验动物均开始全程高脂饲料饲养,干预时间为12周。另外,选取ApoE-/-小鼠空白对照组(n=5):给予普通饲料饲养。取动物主动脉进行病理、免疫组化、免疫荧光染色,观察主动脉动脉粥样硬化斑块及斑块内细胞凋亡情况。对小鼠主动脉组织Wnt5a、Survivin与C-myc的mRNA表达进行PCR检测,对主动脉组织β-catenin蛋白进行免疫蛋白电泳。(2)本课题临床部分是前瞻性、随机对照、开放标签、单中心临床研究。在我院心血管内科住院的冠心病合并2型糖尿病患者行冠脉造影检查提示至少有1处直径狭窄率20-80%且未经干预观察靶病变,共入选88例,随机分为西格列汀组(n=44)和对照组(n=44),其中西格列汀组患者降糖药物给予西格列汀100mg, 1/日,对照组患者给予阿卡波糖50mg,3/日,根据血糖控制情况,两组可增减降糖药,使血糖控制达标,禁用其他类型胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)类似物及二肽激肽酶-4(DPP-4)抑制剂药物。主要观察终点为通过三维冠脉造影定量分析(3D-QCA)法分析随访12月时动脉粥样硬化斑块体积百分比(PAV)与基线水平差。次要观察终点为动脉粥样硬化斑块总体积(TAV),晚期管腔丢失(LLL)及靶病变长度差。结果:(1)西格列汀可以显著升高ApoE-/-糖尿病小鼠体内血清GLP-I水平(14.49±4.82 vs.8.67±4.00pg/ml,P=0.046);西格列汀可明显减少 ApoE-/-糖尿病小鼠主动脉粥样斑块面积(7.00±0.13 vs.12.80±2.7%,P=0.003);减少斑块内坏死核心面积(15.67±5.72 vs.41.39±5.77%,P< 0.05 );增加斑块内平滑肌细胞含量(4.78±2.15 vs. 1.42±0.70%,P =0.022);相较于对照组,西格列汀显著降低斑块内血管平滑肌细胞(2.30±1.34 vs.4.8±1.93%,P=0.003)与单核巨噬细胞的凋亡(6.50±2.99 vs.12.50±3.44%,P<0.01)。同时,西格列汀可显著增加斑块内新生血管的密度(32.2±6.23 vs. 9.60±3.06,P<0.001 )。西格列汀组ApoE-/-糖尿病小鼠动脉粥样硬化主动脉组织中总的β-catenin蛋白表达较对照组显著增加(0.56±0.13 vs.0.17±0.02,P=0.008)。(2)经过12个月(中位数)的随访,46例患者完成随访终点冠脉造影检查(52.27%),其中,西格列汀组24例,对照组22例。两组患者主要观察终点PAV与基线差进行比较,西格列汀组患者PAV平均减少了 1.99%,而对照组患者PAV较基线平均增加3.62%,两组差异具有统计学意义(-1.99±7.74 vs.3.62±7.01%,P=0.014);而对于次要观察终点,西格列汀组患者TAV较基线减小1.4 mm3 (95%CL,-4.07～3.06 mm3),而对照组患者TAV较基线增加0.8 mm3(95%CL,-1.91～11.06mm3),两组差异未见有统计学意义(P=0.153);西格列汀组患者 LLL 为 0.01mm(95%CL,-0.19～0.10mm),对照组为-0.09mm(95%CL,-0.45～-0.05mm),两组差异具有统计学意义(P=0.011)。西格列汀组患者靶病变长度差为-0.51mm(95%CL,-1.15～0.48mm),对照组为 0.89mm(95%CL, 0.03～1.90mm),两组患者设定靶病变长度进展差异亦有统计学意义(P=0.007)。结论:(1)西格列汀可减少ApoE-/-糖尿病小鼠主动脉动脉粥样硬化的形成及进展,减少坏死核心的形成,增加斑块纤维含量,增加斑块的稳定性,且作用独立于体重、血糖及血脂的影响,但有促进粥样硬化斑块新生滋养血管生成的作用。其机制可能是西格列汀可能通过降低ApoE-/-糖尿病小鼠主动脉动脉粥样硬化斑块内血管平滑肌细胞及单核巨噬细胞的凋亡,且β-catenin/Survivin信号通路可能参与介导了西格列汀抑制凋亡的作用。(2)西格列汀可以延缓冠心病合并2型糖尿病患者冠状动脉粥样硬化进展。