【摘 要】
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糖尿病是导致全球人口死亡的第四大疾病，它的主要病因是胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗，或两者兼而有之。由胰腺β细胞分泌的胰岛素是人体内控制血糖水平的重要蛋白质激素。胰岛素
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糖尿病是导致全球人口死亡的第四大疾病，它的主要病因是胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗，或两者兼而有之。由胰腺β细胞分泌的胰岛素是人体内控制血糖水平的重要蛋白质激素。胰岛素的分泌过程高度可控，研究发现体内多种蛋白参与了这一过程的控制和调节。其中Granuphilin蛋白是胰岛素分泌的关键调控蛋白之一，更是潜在的糖尿病药物的作用靶标。Granuphilin蛋白主要负责介导胰岛素囊泡与质膜锚定以及调控后续的与质膜融合过程，Granuphilin蛋白的C2A结构域可能通过与膜的相互作用在Granuphilin蛋白发挥功能过程中扮演了重要角色。然而目前Granuphilin蛋白的C2A结构域与磷脂识别偏好性及其与膜结合机制尚不清楚。 很多膜蛋白和膜相关蛋白通过自身的磷脂结合结构域特异性地与膜相互作用，从而参与众多膜介导的生命过程。蛋白与膜相互作用的结构机制研究一直是结构生物学研究的重要方向。液体核磁共振技术是唯一能够提供溶液中蛋白与膜以及蛋白与蛋白间相互作用的原子层次信息的方法。研究蛋白与膜的相互作用关键在于选择合适的膜模拟体系。Nanodisc体系是近年来涌现的新型膜模拟体系，它因可溶，尺寸可控，没有去污剂污染等众多优点而被认为可以更加真实的模拟天然生物膜环境。Nanodisc自出现以来，已被迅速应用于膜蛋白和膜相关蛋白的结构和功能研究当中。现如今应用液体核磁共振技术结合nanodisc体系研究蛋白与膜的相互作用已成为研究热点。 本论文的工作重点是应用nanodisc体系结合液体核磁共振技术研究Granuphilin-C2A蛋白与PI(4，5)P2的相互作用。论文主要分成两个部分，第一部分工作主要是nanodisc体系构建和表征，第二部分工作主要是针对Granuphilin-C2A蛋白与PI(4，5)P2相互作用展开的研究。论文的每部分均包含有三个章节，在第一章和第四章中分别对nanodisc体系的综述和对Granuphilin-C2A蛋白的研究背景进行了介绍。每部分的实验方法和材料以及实验结果与讨论紧随其后。本论文工作的主要结果有以下几点: 1.Nanodisc的组装过程涉及多元体系及多条件调节。多元素间的比例和多条件间的调节的考量无疑是能否组装成功及组装效率高低的关键。我们在混合磷脂组装和寻找胆酸钠替代物（如尿素，DHPC）等方面进行了大胆尝试，并获得了初步进展。 2.利用nanodisc作为膜模拟体系，综合利用化学位移扰动、顺磁弛豫增强等核磁共振方法和多种生化实验手段开展了Granuphilin-C2A蛋白和磷脂相互作用的研究，确立了Granuphilin-C2A蛋白能特异性结合PI(4，5)P2，并获得了Granuphilin-C2A蛋白和PI(4，5)P2相互作用区域的氨基酸残基信息，Granuphilin-C2A蛋白与PI(4，5)P2 nanodisc的相对膜取向等信息和具体膜结合机制的研究在后续的计划中。
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