【摘 要】
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目的:丹参酮是从中药丹参根部提取的脂溶性的菲醌化合物,具有抗炎、抗菌等作用。在设计合成的一系列丹参酮衍生物中,实验发现SDA-33具有一定的抗肿瘤活性,然而分子机制尚不明确。本研究中我们对比丹参酮Ⅱ A,探究了丹参酮衍生物SDA-33的抗肿瘤分子作用机制并确定其有效性。方法:1.使用荧光素酶报告基因实验检测SDA-33对肿瘤细胞中缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)转录活性的影响;MTT实验检测细胞
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目的:丹参酮是从中药丹参根部提取的脂溶性的菲醌化合物,具有抗炎、抗菌等作用。在设计合成的一系列丹参酮衍生物中,实验发现SDA-33具有一定的抗肿瘤活性,然而分子机制尚不明确。本研究中我们对比丹参酮Ⅱ A,探究了丹参酮衍生物SDA-33的抗肿瘤分子作用机制并确定其有效性。方法:1.使用荧光素酶报告基因实验检测SDA-33对肿瘤细胞中缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)转录活性的影响;MTT实验检测细胞存活率。2.通过蛋白免疫印迹(Western Blot)实验和免疫荧光染色实验检测不同癌细胞系中SDA-33对HIF-1α蛋白水平的影响;3.使用 Western Blot实验检测人结肠癌HCT116细胞中SDA-33对HIF-1α蛋白合成和降解的影响。4.通过Western Blot实验进一步检测SDA-33对mTOR/p70S6K/4E-BP1及MAPK信号通路的影响。5.利用逆转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)、Western Blot实验测定SDA-33对HIF-1α调节的相关靶基因血管内皮生长因子(VEGF)、促红细胞生成素(EPO)蛋白水平和mRNA水平的影响。6.通过EdU实验和细胞集落形成实验测定SDA-33对HCT116细胞增殖的影响;细胞迁移和侵袭实验检测SDA-33对细胞血管生成的影响。7.使用流式细胞术检测SDA-33对肿瘤坏死因子-α(TNF-α)诱导的HCT116细胞凋亡的影响。结果:1.丹参酮衍生物-SDA-33以剂量依赖性的方式降低了 HIF-1α的转录活性和蛋白水平,与丹参酮Ⅱ A相比抑制作用更明显,并且对肿瘤细胞无明显的毒性作用。2.SDA-33抑制HCT116细胞中HIF-1α的蛋白合成而不影响其蛋白降解。3.SDA-33通过下调mTOR/p70S6K/4E-BP1及MAPK信号转导通路抑制HIF-lα的蛋白合成。4.SDA-33剂量依赖性抑制VEGF、EPO的蛋白水平和mRNA水平。5.SDA-33通过下调HIF-1α抑制细胞迁移和侵袭,从而抑制肿瘤血管生成。6.SDA-33通过下调HIF-1α抑制肿瘤细胞增殖,并促进细胞凋亡。结论:丹参酮衍生物-SDA-33通过mTOR/p70S6K/4E-BP1及MAPK信号通路抑制HIF-1α表达,进而抑制人结肠癌细胞的增殖和血管生成,并且与丹参酮ⅡA相比作用效果更明显。本研究探讨了丹参酮衍生物-SDA-33的抗肿瘤分子机制,并为靶向治疗药物的开发提供了新的科学依据。
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