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背景与目的： 高投入长周期是当前新药研发面临的困境，而与此同时大量试验数据却没有得到充分挖掘。模型化评价作为一种可高效利用研发数据的方法，它是在人们对药物和疾病不断认识的基础上，通过模型以合乎逻辑的方式将不同试验数据进行整合分析，既可以帮助研发人员制定决策，又可以作为药物有效性的直接证据，有时通过模型推荐的给药方案甚至未经临床试验直接证明也可获批。 早期临床研究属于探索性药物研发阶段，它是从药物首次用于人体到适应症人群给药方案制定的一个系统化过程。本研究将通过不同实例对早期临床研究的模型化评价进行探讨，以期更准确有效地探索药物合适的给药方案，从而为后期确证性研究提供决策。整个研究按照早期临床研究的顺序展开，包括药物首次人体给药剂量的确定、安全性评价、药代动力学研究、药代动力学/药效动力学研究。 方法与结果： (1)通过药代动力学探索首次人体给药剂量 首次人体给药剂量的确定是早期临床研究的第一步，我们拟通过预测人体药代动力学以探索一新型单克隆抗体药物HAb-1首次人体给药剂量。研究通过文献收集了多种单克隆抗体药物的猴和人体药代动力学参数，分析得到可溶性形式和膜结合形式的单克隆抗体药物CL和Vss单物种猴的异速放大方程最佳指数。并使用以上异速放大方法预测了HAb-1人体药代动力学，再结合药物的最小预期生物效应水平为其首次人体临床试验起始剂量的选择提供了指导。通过研究可见预测人体药代动力学并结合临床前药理学和毒理学的资料能更有效地支持首次人体给药剂量的选择。 (2)基于暴露-反应模型的剂量安全性评价 安全性评价贯穿于整个早期临床研究中，我们将暴露-反应模型运用到在中国乳腺癌患者中进行的盐酸多柔比星脂质体比较药代动力学试验中，获得了药物每4周给药1次时暴露（剂量、AUC）和毒性反应（白细胞降低、恶心）发生率之间的关系，对选择药物的安全剂量和毒性预防性治疗方案提供了帮助。因此，对于毒性较大的药物，其可控的不良反应往往是剂量选择的关键，建立暴露-反应（安全）模型将有助于对药物的理解及治疗方案的制定。 (3)群体药代动力学分析及给药方案模拟 在早期临床研究中，模拟各种给药方案下药物的暴露，可为研究人员选择合适的给药方案提供依据。我们使用群体药代动力学方法合并分析黄藤素常规药代动力学研究中单次给药多个剂量组和多次给药组的血药浓度数据，并模拟得到各种给药方案下药物的暴露量。同时比较了经典药代动力学分析方法和群体模型化方法的优缺点。非房室模型虽简单易行但重描述轻预测，而群体药代动力学可以对合并数据及线性关系进行有效的分析，具有强大的预测功能。 (4)基于半机制PK/PD模型的给药方案制定 探索适应症人群合适的给药方案是早期临床研究的主要目的。研究通过半机制药代动力学/药效动力学把健康受试者单次皮下注射重组红细胞生成刺激蛋白注射液的血药浓度和其生物标记物进行整合，构建血药浓度以间接反应模型作用于网织红细胞-红细胞-血红蛋白级联过程的模型。并通过重设定模型中的参数建立和患者之间的桥接，采用目标值法探索在不同红细胞破坏程度和贫血严重程度时患者的给药剂量和给药频率。同时发现早期临床试验有限的数据有时无法支持复杂的机制模型，采用简化的半机制模型也可达到描述现有特征桥接适应症人群的目的。 结论： 本研究将模型化评价运用于早期临床研究的各关键环节，使用合适的模型化评价方法有效地指导了给药方案的制定，也为包括中药在内的药物研发提供了方法学参考。新药早期临床研究阶段样本量较小，试验设计复杂，数据类型众多，数据分析会面临各种挑战和限制，模型化评价可以起到对经典统计分析方法补充甚至于替代的作用，可以提供更适宜、深入、有效的分析，从而为药物后期临床试验设计提供科学依据。