头孢喹肟对金葡菌的防突变浓度和PK-PD模型研究

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本文测定了头孢喹肟(Cefquinome,CEQ)对金黄色葡萄球菌的体外抗菌活性,建立体外一级吸收一室模型描述CEQ对金黄色葡萄球菌的PK-PD—MSW同步关系,并且模拟猪含药血清的Ex—vivo试验观察药物对细菌的抗菌活性。 体外抗菌活性实验,采用试管二倍稀释法,测定头孢喹肟对金黄色葡萄球菌的MIC为0.5μg/mL,MBC为1μg/mL。采用琼脂二倍稀释法,测定头孢喹肟对金黄色葡萄球菌的MIC为0.5μg/mL,MIC99为0.4μg/mL。采用混菌法测得MPC为4.096μg/mL,MSW为0.4μg/mL~4.096μg/mL,SI(MPC/MIC99)为10.24。结果表明头孢喹肟抑制金黄色葡萄球菌选择耐药突变能力相对较弱。采用100倍稀释法除去药物后重建,测得头孢喹肟对金葡菌存在PAE,但并不长。研究MPC和MSW时,挑取恢复生长的菌落进行敏感性测定结果表明,当药物浓度落在MSW范围内,MIC值提高了4~8倍。结果表明介于MSW范围的浓度容易导致细菌耐药菌株富集,细菌对药物的敏感性降低。 MH肉汤及血清中不同药物浓度时间杀菌曲线结果表明,当药物浓度超过MIC时,头孢喹肟对金葡菌均有明显的抗菌活性;低于MIC时,头孢喹肟无明显的抗菌活性,但与生长对照菌相比,发现接近MIC的浓度开始呈现轻微的抑菌效果,当药物超过4MIC时,抗菌活性不再随浓度增加而增加,体现了时间依赖性药物的特点 建立体外一级吸收一室模型模拟不同半衰期的不同给药方案,观察药物的药效学过程和评价耐药性的产生。结果表明,当药物浓度超过MIC,不同浓度条件下CEQ对金葡菌的IE不随浓度增加而增加,达峰浓度2~8μg/mL对杀灭金葡菌的效力影响不大。以T>MIC%与△1g作相关性分析,拟合结果良好,当T>MIC的时间占给药间隔时间百分比在40%~60%时,药物的抗菌活性已达到最大值。半衰期为3h给药方案中TMSW%在20%和半衰期为6h给药方案中TMSW%在40%时,细菌较易产生耐药突变。 模拟半体内药动—药效模型结果表明,当获得产生50%最大抗菌效应需要AUC值为15.76μg·mL—1·h,即2h之前药物表现较强的杀菌抑菌作用:当获得杀菌效应即细菌数量减少99.9%时,AUC为24.94μg·mL—1·h,即1h之内药物呈现较好的杀菌作用。通过临床推荐剂量推导公式计算可得,肌注和静注分别需要6.05mg/kg b.w.和6.28mg/kg b.w.的给药剂量才能清除99.9%MIC值为0.5μg/mL的金黄色葡萄球菌。
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