【摘 要】
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钩端螺旋体(leptospires)是一类在进化和分类上较为古老的真细菌(eubacteria)，部分代谢途径不同于大多数真细菌而更类似于古菌(archaea)或真核生物(eukaryotes)。钩端螺旋体病
【机 构】
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中国科学院上海生命科学研究院植物生理生态研究所
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钩端螺旋体(leptospires)是一类在进化和分类上较为古老的真细菌(eubacteria)，部分代谢途径不同于大多数真细菌而更类似于古菌(archaea)或真核生物(eukaryotes)。钩端螺旋体病(leptospirosis)的病原菌——问号钩端螺旋体(Leptospira interrogans)没有使用大多数微生物通用的“苏氨酸途径”来合成异亮氨酸，而使用了一种替代途径——“丙酮酸途径”。关键酶α-甲基苹果酸合酶(citramalate synthase，CMS)催化该途径第一步反应，并能被终产物异亮氨酸专一性反馈抑制。由于人的代谢途径中没有异亮氨酸的从头合成，所以α-甲基苹果酸合酶成为潜在的药物设计靶点。
为了阐述问号钩端螺旋体α-甲基苹果酸合酶(LiCMS)的底物特异性、催化机制、抑制物选择性及反馈抑制的分子机理，我们对该酶进行晶体筛选与结构解析。通过与已知同源结构的比较以及相应突变体的动力学研究，我们发现：(1)LiCMS的催化结构域是一个“TIM barrel”结构，与来自结核分枝杆菌的α-异丙基苹果酸合酶(MtIPMS)具有很高的三级结构同源性；(2)LiCMS催化一个典型的羟醛缩合反应，包裹着丙酮酸侧链C2-甲基的氨基酸残基(Leu81、Leu104和Tyr144)组成的疏水口袋大小决定了底物特异性；(3)LiCMS的调节结构域属于新发现的“βαβ sandwich”结构，抑制物异亮氨酸以氢键和疏水作用结合在二聚体接触面的“口袋”里，它的结合导致酶与底物亲和力减弱；(4)LiCMS对于异亮氨酸的高度选择性是由于Tyr430、Leu451、Tyr454、Ile458和Val468形成的疏水口袋刚好契合异亮氨酸的侧链；(5)LiCMS完成生物学功能的基本单位是二聚体，两个二聚体通过组氨酸与Zn2+的配位键相连而形成一个松散的四聚体。通过结构及生物化学数据结果，我们假设反馈抑制机理：由异亮氨酸结合导致的调节结构域二聚体接触面上的构象变化，被传递到位于催化结构域二聚体接触面上的活性中心，通过影响底物的结合能力导致抑制发生。
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