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很多癌症中都发现了异柠檬酸脱氢酶1(isocitrate dehydrogenase1)R132H突变，如神经胶质瘤、肉瘤、急性髓系白血病等，特别是在WHOⅡ级或Ⅲ级神经胶质瘤中，突变频率高达75％以上。研究表明该突变不仅丧失了原有的催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸(α-ketoglutarate，α-KG)的活性，同时被赋予了新的催化活性，即催化NADPH依赖性的还原反应，把α-KG还原成2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutarate，2-HG)。细胞内高浓度的2-HG竞争性抑制了以α-KG为底物的一系列羟基化反应，包括TET家族及组蛋白去甲基化酶催化的反应，从而导致DNA高甲基化，改变了基因表达模式，使细胞分化受阻，增殖加速，最终引起癌变。然而2-HG是如何促进细胞增殖的，其机理仍不清楚。 为了更好的研究IDH1 R132H该突变促进细胞增殖的机理，我们构建了IDH1R132H在肝脏的条件性敲入小鼠，利用该模型发现谷氨酰胺酶(GLS)在突变体中高表达，由于该酶是催化谷氨酰胺代谢的限速酶，在多种肿瘤中高表达，与肿瘤发生密切相关，我们进一步研究了2-HG通过调节其表达影响细胞增殖的机理。过表达IDH1 R132H和外加2-HG都能上调GLS，这说明2-HG是引起GLS高表达的原因。IDH1 R132H突变体细胞的增殖速度明显快于野生型细胞，但敲低GLS的表达或者抑制其活性都能明显抑制突变体细胞的增殖能力。在机理上，IDH1R132H突变能促进c-Myc的表达，进而上调GLS;敲低c-Myc的表达能显著抑制突变体细胞中GLS的表达水平，说明c-Myc参与了IDH1 R132H突变体促进的细胞增殖，裸鼠成瘤实验进一步证明，GAC在IDH1 R132H促进的肿瘤发生中起重要作用。