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先天免疫是宿主抵御病原体入侵的第一道防线，其中 I 型干扰素（IFN-I）介导的抗病毒反应在抵抗病毒感染，维持机体自身稳定的过程中发挥重要作用。蛋白质磷酸化是最重要的翻译后修饰方式之一，蛋白激酶通过磷酸化底物，调节底物活性，在先天免疫信号通路的传递过程中发挥重要的调控作用。病毒入侵机体后，宿主通过模式识别受体（PRRs）识别病毒在增殖过程中产生的病原相关分子模式（PAMP），招募并激活下游一系列激酶，形成信号级联，最终诱导IFN-I的产生并激活细胞的抗病毒反应。其中转录因子IRF3是IFN-I通路中的重要调节者，被上游激酶TBK-1/IKKε磷酸化后激活，其转录活性在IFN-I产生过程中至关重要，必须被严格调控以维持免疫稳态。IRF3 的激活需要其 C 端结构域中多个 Ser/Thr位点的磷酸化，这一点已被大家所熟知，但是关于磷酸化抑制IRF3活性的报道还比较贫乏。IRF3一旦被激活，其活性必须及时关闭。因为过度激活的IRF3信号通路将会导致某些疾病的发生，如炎症性皮肤病、脓毒性休克以及自身免疫病。因此调控IRF3活性的研究对于深入了解抗病毒先天免疫就显得尤为重要。 利用双荧光素酶报告基因技术筛选激酶 cDNA 文库，我们发现激酶 MEKK2 （MAP kinase kinase kinase-2, MAP3K2）可显著抑制IFN-β启动子的激活。我们进一步发现 MEKK2 和 IRF3 之间存在相互作用，并通过其激酶活性磷酸化 IRF3 Ser173，抑制IRF3的激活，即抑制IRF3的二聚化和入核，最终抑制IFN-I产生。 本研究首次发现Ser173为IRF3的负调控磷酸化位点，证实Ser173位的磷酸化会抑制IRF3的激活，并阐明了MEKK2调控IRF3介导的抗病毒先天免疫的分子机制。这一发现极大地丰富了对IRF3活性调控以及IFN-I产生机制的认识，为治疗病毒感染、炎症以及自身免疫疾病提供了新思路。