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[背景及目的]肺癌是全世界肿瘤的首位死因,据统计超过85%的肺癌是非小细胞肺癌(Nonsmall-cell Lung Cancer, NSCLC),美国每年新诊断的NSCLC中,75%的患者已失去手术机会。三代化疗药物的问世使得NSCLC的疗效有所提高,但仍不令人满意,NSCLC患者的总体5年生存率低于15%,晚期NSCLC的一线化疗方案(吉西他滨/顺铂,多西紫杉醇/顺铂,紫杉醇/顺铂,紫杉醇/卡铂)有效率为20%-40%,总体中位生存时间不超过7.9个月。相当一部分患者因为接受了无效的化疗,而要承受化疗的毒副作用。当前研究表明个体间化疗的疗效差异不能用患者的临床和病理特征等来解释。影响疗效的主要因素是药物基因组学。核苷酸还原酶(Ribonucleotide Reductase,RR)将5’二磷酸核糖核苷酸还原成5’二磷酸脱氧核糖核苷酸,从而参与DNA的合成和修复。核苷酸还原酶有两个亚基,为M1 (RRM1)和M2 (RRM2)。基础研究结果显示,RRM1是核苷酸还原酶中唯一影响吉西他滨疗效的成分,参与肿瘤的生长,侵袭和转移。RRM1的过量表达能清除吉西他滨,与耐药相关。核苷酸切除修复是最重要的DNA修复途径,其中核苷酸切除修复互补基因1 (Excision Repair Cross Complementation 1,ERCC1)参与铂类药物造成的DNA损伤修复,在维护基因组的完整性和稳定性,清除及纠正复制错误,避免可导致严重后果的基因突变和防止细胞癌变等方面起着重要作用。近年研究发现,ERCC1高表达与多种肿瘤的发病、生物学特性、耐药性及预后相关。本研究采用免疫组织化学法,测定晚期(ⅢB-Ⅳ期)NSCLC患者病理组织中RRM1和ERCC1的表达情况,探讨其与临床病理特征、化疗疗效及生存期的相关性,为指导临床用药提供一定的理论依据。[研究方法]随机选取山东大学附属省立医院2006年12月至2009年10月间接受吉西他滨联合顺铂(Cisplatin Combined With Gemcitabine, GP)方案化疗的NSCLC患者47例。应用免疫组织化学法对47例患者的石蜡包埋组织切片的RRM1和ERCC1蛋白表达进行测定。首先,对RRM1和ERCC1表达与患者的临床及病理特征如性别、年龄、PS评分、组织病理学类型、TNM分期、是否吸烟之间的关系进行分析。其次,对RRM1和ERCC1表达与患者GP方案化疗疗效的关系进行分析。第三,分析患者的临床及病理特征、RRM1和ERCC1表达与生存时间之间的关系。第四,分析影响患者生存时间的独立危险因素。[结果]47例患者的RRM1、ERCC1阳性表达率分别为46.81%(22/47)、42.55%(20/47)。其表达与性别、年龄、PS评分、组织病理学类型、TNM分期、是否吸烟均无相关性。47例患者的GP方案化疗有效率为36.17%(17/47), RRM1蛋白阳性及阴性患者化疗有效率为18.18%(4/22)和52.00%(13/25)(P=0.016),ERCC1蛋白阳性及阴性患者化疗有效率20.00%(4/20)和48.15%(13/27)(P=0.047)。Kaplan-Meier法分析显示,47例患者的临床、病理特征与生存时间无相关性,RRM1、ERCC1阴性表达者中位生存期皆为14.1个月,RRM1、ERCC1阳性表达者中位生存期分别为6.8个月、7.1个月(P=0.008、0.017)；RRM1、ERCC1均阴性表达者的预后明显好于1个或2个阳性表达者,中位生存期分别为14.8个月、7.6个月(P=0.012)。COX回归分析显示,TNM分期是晚期NSCLC患者的独立预后影响因素。[结论]RRM1、ERCC1表达水平与晚期NSCLC患者GP方案的化疗疗效及预后为负相关关系,RRM1、ERCC1低表达的晚期NSCLC患者更能从GP方案中获益。RRM1、ERCC1表达水平可能成为预测NSCLC患者GP方案化疗疗效和生存时间的指标之一。