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背景与目的2005年,Vitaliani等人报道卵巢畸胎瘤患者出现精神症状、癫痫发作、中枢性低通气等神经系统症状,考虑患者症状是卵巢畸胎瘤引发的副肿瘤综合征(paraneoplastic syndrome,PNS)。2007 年,Dalmau 等人发现这类患者脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)或血清抗体能与海马神经元突触后膜N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)特异性结合,证明了NMDAR抗原的存在,第一次确定了抗NMDAR脑炎的概念。2010年,首都医科大学许春伶等人报道了国内第一例抗NMDAR脑炎。抗NMDAR脑炎是一种自身抗体介导的免疫性疾病,抗NMDAR抗体能特异性结合神经元突触后膜NMDAR,介导NMDAR内化,降低突触后膜NMDAR密度,影响突触可塑性及神经元间信号转导。抗NMDAR脑炎是最常见的自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis,AE),最常见于青年女性,发病年龄从2个月至85岁,中位年龄21岁。其临床表现多样,可表现为精神症状、癫痫发作、意识障碍、认知功能减退、运动障碍、自主神经系统功能障碍等。抗NMDAR脑炎多见于儿童、青年人,老年患者少见。38%抗NMDAR脑炎患者合并肿瘤,其中96%为畸胎瘤,合并非畸胎瘤肿瘤患者多为老年患者。此外,有文献报道发病年龄≥45岁的晚发型抗NMDAR脑炎患者存在不同于早发型患者的临床特征,提示老年患者可能存在独特的临床特征。女性一般在49-50岁绝经,绝经后体内激素水平会对免疫系统产生影响,这可能与晚发型自身免疫性疾病患者的临床特征相关。在其他晚发型自身免疫性疾病的研究中,如多发性硬化、系统性红斑狼疮、视神经脊髓炎谱系疾病,晚发型患者的发病年龄标准定义为年龄≥50岁。因此,本研究设定晚发型抗NMDAR脑炎患者的发病年龄标准为年龄≥50岁,对比分析晚发型与早发型抗NMDAR脑炎患者临床数据,阐释晚发型抗NMDAR脑炎的临床特征。资料与方法本研究收集2010年1月1日至2019年5月1日于郑州大学第一附属医院住院确诊为抗NMDAR脑炎的患者临床资料(排除18岁以下患者),所有患者均符合抗NMDAR脑炎的诊断标准:Graus与Dalmau标准(2016年)及中国自身免疫性脑炎诊治专家共识(2017年)。根据发病年龄分为晚发组(≥50岁)、早发组(18-49岁)。总结晚发组患者临床特征,对比晚发组与早发组患者在临床表现、磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)、脑脊液、治疗及预后[以出院时改良 Rankin 评分(modified rankin scale,mRS)评估患者预后,mRS=0-2 分为预后良好,>2分为预后不良]等方面有无差异。结果共收集抗NMDAR脑炎患者110例,男性52例(47%),女性58例(53%),晚发组18例(16%),早发组92例(84%)。晚发组18例抗NMDAR脑炎患者中,男性11例(61%),女性7例(39%),发病年龄范围为50-84岁,平均年龄为59.5岁。9例(50%)存在前驱症状,主要包括头痛、头晕、发热、咳嗽、恶心、呕吐。常见首发症状为精神行为异常9例(50%)、癫痫发作5例(28%)。病程中主要症状有精神行为异常14例(78%)、意识水平下降13例(72%)、自主神经功能障碍13例(72%)、癫痫发作9例(50%)、运动障碍9例(50%)、记忆力减退7例(39%)。17例晚发组患者完成头颅磁共振检查,脑实质炎性病变者9例(53%)。病灶位于岛叶、额叶、颞叶、海马、丘脑、顶叶、枕叶、脑膜、基底节区等部位。其中边缘系统共8例(包括颞叶、岛叶、海马、扣带回等)。18例患者均行脑脊液检查,脑脊液压力升高(>180 mmH20)5例(28%)。18例患者中,脑脊液检验结果异常者17例(94%),脑脊液白细胞升高14例(78%),其中轻度升高10例(55%)。18例患者中,脑脊液淋巴细胞比例升高者15例(83%),脑脊液蛋白升高者10例(56%)。15例患者行脑脊液蛋白电泳检查,寡克隆区带阳性5例(33%),脑脊液鞘内IgG合成率升高11例(73%)。17例患者行脑脊液病毒学检查,阳性4例(24%),其中3例单纯疱疹病毒(Herpes simplex virus,HSV)Ⅰ 型 IgG 阳性。18例患者脑脊液抗NMDAR抗体均为阳性。13例行血清抗NMDAR抗体检测,阳性5例(38%)。8例行血清抗神经元细胞内抗原抗体(抗Hu、Ri、Yo、CV2、Ma2、Amphiphsin)检测,均为阴性。18例患者中,4例(22%)合并肿瘤,其中左肾上腺腺瘤1例、淋巴瘤1例、脑膜瘤1例、胆囊小细胞癌1例。10例(56%)患者病程中出现mRS=5分。11例(61%)患者因病情较重需ICU支持。发病到入院时间中位数为17.5天,发病到确诊时间中位数为27天,发病到免疫治疗时间中位数为27天。17例患者接受一线免疫治疗。11例(65%)患者联合应用糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白或血浆交换,其中9例(82%)患者联合应用静脉注射免疫球蛋白和糖皮质激素。住院日中位数为28天,12例(67%)患者预后良好(出院时mRS=0-2分),4例(22.2%)患者存在复发。晚发组与早发组抗NMDAR脑炎对比结果显示:晚发组男性比例为61%,早发组男性比例45%,差异无统计学意义(P=0.198)。临床表现中,晚发组自主神经功能障碍比例高于早发组,差异有统计学意义(72%vs 45%,P=0.032)。头颅磁共振检查中,两组总体阳性率为50%,病变主要位于边缘系统(66%),晚发组头颅磁共振提示岛叶病变比例高于早发组(67%vs 27%,P=0.047)。脑脊液检查中,晚发组脑脊液蛋白升高比例高于早发组(56%vs 28%,P=0.023),晚发组CSF IgG合成率升高比例高于早发组(73%vs 44%,P=0.041),晚发组脑脊液病毒学阳性率高于早发组(24%vs 5%,P=0.028)。两组患者合并肿瘤比例差异无统计学意义,但晚发组合并肿瘤均非畸胎瘤,早发组合并肿瘤均为畸胎瘤(P=0.001)。结论1.晚发型抗NMDAR脑炎患者更易出现磁共振岛叶病变。2.晚发型抗NMDAR脑炎患者更易出现脑脊液炎症反应。3.晚发型抗NMDAR脑炎患者更易出现自主神经功能障碍。4.晚发型抗NMDAR脑炎患者发病机制可能与畸胎瘤不相关。