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目的:观察利拉鲁肽对2型糖尿病大鼠血糖、血脂及相关指标的影响;对肾脏丝裂原活化蛋白激酶P38（P38MAPK）等的影响;对高糖环境下肾小管上皮细胞凋亡的影响,探讨肾脏纤维化的可能机制。方法:（1）体内实验:选取雄性SD大鼠40只,随机从中抽取9只大鼠作为正常对照组（NC组）,其余大鼠采用高糖高脂饲料喂养并采用腹腔注射链脲佐菌素（STZ）诱导2型糖尿病模型。将大鼠空腹血糖≥11.1 mmol/L视为造模成功,而后随机分为糖尿病大鼠模型组（DM）,利拉鲁肽治疗组（Lia组）,沙格列汀治疗组（Sax组）。正常对照组和糖尿病模型组定时给予腹腔注射生理盐水,各药物组定时给予相应药物,连续给药6周。然后采集腹主动脉血液,进行大鼠血脂水平、糖化血红蛋白（HbA1c）水平、血肌酐（Scr）及尿素氮（BUN）水平检测;HE染色法观察大鼠的肾脏病理学性损伤;Masson法检测大鼠肾脏组织胶原纤维化的变化;测算胶原容积分数（CVF,%）;Real Time-PCR法检测P38MAPK、转化生长因子β1（TGF-β1）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）mRNA表达。（2）体外实验:以大鼠肾小管上皮细胞（NRK52E）为靶细胞进行实验,采取体外培养的方式,将细胞分为6组:正常对照组（NC,HG5.6 mmol/L）、高糖组（B组,HG40 mmol/L）、高糖+利拉鲁肽小剂量组（HG+low Lia,HG40 mmol/L+Lir1 nmol/L）、高糖+利拉鲁肽中剂量组（HG+middle Lia,HG40 mmol/L+Lir10nmol/L）、高糖+利拉鲁肽大剂量组（HG+high Lia,HG40 mmol/L+Lir100 nmol/L）、高糖+沙格列汀组（HG+Sax,HG40 mmol/L+Sax1μmol/L）。CCK8法检测细胞增殖状况,流式细胞术检测细胞凋亡情况,Western blot法检测P38MAPK、TGF-β1、MCP-1蛋白表达情况。（3）结果:（1）体内实验:与正常对照组大鼠相比,糖尿病模型组大鼠高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）显著下降（p<0.01）,HbA1c、LDL-C、TG、TC显著上升（p<0.01或p<0.05）,Scr及BUN水平升高;HE染色结果显示,与正常对照组相比,糖尿病模型组大鼠的肾脏组织细胞排列紊乱,肿胀变形,出现空泡状结构,肾小管有萎缩样变化,具有明显的病理损伤样变化;Masson染色的肾脏切片,肾间质出现胶原纤维状沉积;Western blot结果显示,糖尿病组大鼠P38MAPK、TGF-β1、MCP-1蛋白含量均有不同程度的升高（p<0.01或p<0.05）;Real Time-PCR法检测显示糖尿病组大鼠P38MAPK、TGF-β1、MCP-1mRNA表达均有升高（p<0.01或p<0.05）。与糖尿病模型组大鼠相比而言,利拉鲁肽及沙格列汀药物组大鼠血清中HDL-C有所上升（p<0.05）,HbA1c、TG、TC、LDL-C有不同程度的下降（p<0.01或p<0.05）,Scr及BUN水平显著降低;HE染色结果显示,使用利拉鲁肽的大鼠肾脏病理性损伤减轻较为明显,沙格列汀用药组也有明显的减轻;Masson染色显示利拉鲁肽组及沙格列汀药物组,肾脏组织的胶原纤维沉积量有所减少,CVF（p<0.01）有了较为明显的降低;Real Time-PCR法显示用药各组P38MAPK、TGF-β1、MCP-1m RNA表达下降（p<0.01或p<0.05）。（2）体外实验:与正常组细胞的增殖情况相比,高糖组细胞的增殖受到了较为明显的抑制,凋亡率明显升高,P38MAPK、TGF-β1、MCP-1的蛋白表达量有了明显的增加;加入不同剂量利拉鲁肽药物后各组细胞增殖抑制情况有所缓解,凋亡率降低,P38MAPK、TGF-β1、MCP-1的蛋白表达量减少,并且在一定范围内,随着利拉鲁肽剂量的增大,效果越来越明显。结论:（1）利拉鲁肽对高糖高脂+STZ诱导的糖尿病模型大鼠具有改善高血糖、脂质代谢紊乱的作用,并且能够增加糖尿病模型大鼠的体重,改善大鼠的一般状况。（2）利拉鲁肽可降低肾脏组织中P38MAPK、TGF-β1、MCP-1含量,对糖尿病大鼠肾脏纤维化具有改善作用。（3）利拉鲁肽对高糖诱导的肾小管上皮细胞凋亡具有改善作用,其机制可能与下调P38MAPK、TGF-β1、MCP-1的表达有关。