【摘 要】
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近年来，生物技术领域的发展让越来越多的多肽和蛋白药物应用到临床治疗中。然而，蛋白药物分子量大，难于进入细胞且具有免疫原性；蛋白药物的稳定性差，在体内外环境可能经受多种复杂
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近年来，生物技术领域的发展让越来越多的多肽和蛋白药物应用到临床治疗中。然而，蛋白药物分子量大，难于进入细胞且具有免疫原性；蛋白药物的稳定性差，在体内外环境可能经受多种复杂的化学降解和物理变化而失活。利用载体将蛋白药物完整有效地转运进入细胞并保持其生物活性是蛋白质药物应用的关键步骤之一。基于此，本文设计并合成基于刷状聚谷氨酸的一系列嵌段共聚物，以细胞色素C为模型蛋白药物，研究嵌段共聚物对蛋白药物的体外装载和释放，并研究共聚物载体/细胞色素C复合物对Hela细胞的生长抑制作用和细胞凋亡。 本研究首先设计并合成以聚乙二醇为线性嵌段、以接枝于线性聚谷氨酸的聚谷氨酸刷为刷状嵌段的目标共聚物 PEG-b-(PELG-g-PLGA)，同时合成线性聚乙二醇-线性聚谷氨酸嵌段共聚物PEG-b-PLGA用作对照共聚物。通过改变刷状聚谷氨酸长度和聚乙二醇端基叶酸化对目标共聚物结构进行了调节。目标共聚物及其中间产物均经1H NMR、GPC和FT-IR等手段进行表征。在生理pH条件下，目标共聚物带负电的刷状聚谷氨酸嵌段与带正电的细胞色素C通过多重静电作用复合形成聚离子复合物胶束，实现对细胞色素C的装载。以刷状聚谷氨酸为特征结构单元的目标共聚物显著提高了细胞色素C的装载稳定性。考察了PEG-b-(PELG-g-PLGA)/细胞色素C复合物对HeLa细胞的生长抑制作用和细胞凋亡。结果表明，与自由细胞色素 C和对照共聚物/细胞色素C复合物相比，目标嵌段共聚物载体的使用显著抑制了肿瘤细胞的生长；共聚物载体的叶酸修饰不但增强了细胞色素C的肿瘤细胞生长抑制作用，而且促进了肿瘤细胞凋亡。本论文研究结果充分体现了刷状聚谷氨酸特征结构单元用作蛋白药物载体的独特优势。
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