【摘 要】
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在全球女性的癌症发生中,乳腺癌的发病率和死亡率逐年上升,是威胁女性健康的主要癌症类型。乳腺癌的发病原因尚未完全阐明,Estrogen Receptor α(ERα)阳性的乳腺癌患者约占
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在全球女性的癌症发生中,乳腺癌的发病率和死亡率逐年上升,是威胁女性健康的主要癌症类型。乳腺癌的发病原因尚未完全阐明,Estrogen Receptor α(ERα)阳性的乳腺癌患者约占乳腺癌总体患病人数的70%。Tamoxifen(TAM)是治疗ERα阳性乳腺癌患者的一线药物,但TAM耐药性的产生是临床治疗中的难题。HDACs家族在许多癌症类型中异常表达,目前FDA已经批准部分HDIs在临床上的应用,并且已有成功治疗的案例。为了探究TAM的耐药机制以及HDIs用于治疗乳腺癌TAM耐药患者的可行性,本文首先用基因沉默的方法确定ERα对HDACs家族整体活性的影响,再探究ERα与HDACs家族的调控关系,从中选出受ERα负向调控的HDAC3和HDAC6。通过HDAC3过表达和抑制实验发现HDAC3特异性去乙酰化H3K9Ac;通过ERα和HDAC6的抑制实验探究HDAC6与YAP之间的调控关系。最后对比了 T47D TAM敏感和耐药细胞系中HDAC3和HDAC6的表达水平。结果显示T47D TAM耐药细胞系中ERα的表达量降低,HDAC3和HDAC6表达量出现升高。高表达的HDAC3在细胞核内特异性去乙酰化H3K9Ac,抑制细胞周期相关基因的转录,影响细胞周期和增殖等细胞行为;上调的HDAC6在细胞质内影响细胞迁移和增殖等能力并参与调控YAP,促进细胞癌症进程。HDAC3和HDAC6在耐药细胞内的过量表达调控一些基因的表达使乳腺癌ERα阳性细胞形成不依赖ERα的生存方式,导致TAM耐药现象,促进癌症的恶性发展。以上结果提示,HDAC3和HDAC6特异性抑制剂可以作为TAM耐药乳腺癌患者的新型治疗方案。
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