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研究背景牙周炎是累及牙周支持组织的慢性感染性疾病,常常由于牙龈卟啉单胞菌、中间普氏菌等牙周致病菌的感染,造成牙龈、牙周膜、牙槽骨、牙骨质等牙周正常组织的炎症性破坏,同时引起人体自身对牙周致病菌的免疫防御反应。免疫防御反应主要包括炎性细胞浸润和因此释放的细胞因子系统,比如白细胞介素(interleukin,1β-1β、超敏C反应蛋白(High sensitivity C-reactive protein, hsCRP)和肿瘤坏死因子(tumornecrosis factor,TNF)-α等,这些释放的细胞因子在牙周炎病理过程中又引起了牙周组织的继发性损伤。其中,肿瘤坏死因子(TNF-α)是由单核巨噬细胞和淋巴细胞等产生的具有多种生物活性的多肽细胞因子,对人体内多种细胞都可产生炎症刺激和免疫调节作用。牙周炎可引发多种全身系统性疾病,如糖尿病、冠心病等,虽然疾病之间相互影响的具体机制至今仍未完全明了,但是已经有大量研究证实牙周炎与全身系统性疾病存在密切关系,其中肿瘤坏死因子(TNF-α)等细胞因子在牙周炎与全身系统性疾病相互影响的机制中起到决定性的作用。研究目的本研究主要通过比较盐酸米诺环素软膏局部用药辅助牙周基础治疗及单纯牙周基础治疗血清肿瘤坏死因子-a浓度差异,并追踪观察患者3个月后血清浓度的变化,来探讨牙周炎与全身疾病的关系,为临床诊治提供依据。对象与方法1.病例收集选取2011年3月至2012年7月前来佛山市口腔医院牙周科就诊的中重度牙周炎患者30例,年龄在28-50岁之间,纳入标准：①口内余留牙≥15颗；并且每个象限余留牙≥3颗②牙周探诊深度(PD)≥>4mm且临床附着丧失(CAL)≥3mm的牙位数大于或等于全口牙位数的1/3；③至少有2颗牙PD>4mm,CAL≥3mm,分布于2个不同的象限；④依从性好,自愿参加并能够配合完成整个治疗观察。排除标准：①6个月内曾接受牙周治疗者；②6个月内曾接受抗生素药物治疗或3个月内服用过非甾体类抗炎药者；③1个月内曾接受外科手术者；④系统性疾病患者,如糖尿病、心血管病、肝炎等；⑤吸烟者；⑥妊娠及哺乳期妇女；⑦四环素类药物过敏者。采用完全随机化法,使用SAS9.1软件产生一套随机数(n=30),利用SAS9.1产生的随机数将患者分为两组,一组为基础治疗组,另一组为基础治疗+局部用药组,受试者在实验前自愿填写调查表及同意书,如不能完成则不纳入本实验。2.牙周干预措施对基础治疗组、基础治疗+局部用药组两组患者均采取干预措施进行牙周治疗,包括口腔卫生宣教、牙周基础治疗、基线牙周检查。口腔卫生宣教包括指导患者进行正确的刷牙方法,合理使用牙线及牙间隙刷,而且每周检查患者牙周卫生保持情况。牙周基础治疗包括全口龈上洁治、龈下刮治、根面平整、调整咬合、拔除无法保留的患牙。由同一位医生分次实施超声龈上洁治术和超声龈下刮治术,在两周内完成所有治疗。牙周干预治疗前两组均进行PD值的检查和血清TNF-α浓度的检测。基础治疗+局部用药组在基础治疗完成后,将盐酸米诺环素软膏(商品名派丽奥,日本SUN-STAR INC株式会社药厂出品)用专用针头顺牙周袋壁轻轻插入至袋底,推入凝胶,并慢慢后退,药物溢出直至龈缘。嘱患者半小时勿漱口。基础治疗组不放置任何药物。每周复查一次,基础治疗组进行常规检查、生理盐水冲洗、口腔卫生指导,基础治疗+局部用药组进行常规检查、生理盐水冲洗、口腔卫生指导,局部放置盐酸米诺环素软膏,维持八周。所有研究对象均在治疗前及治疗后三个月抽取静脉血。3.牙周临床指标以及系统性炎症因子指标分别在基线及三个月后记录受检者的牙周袋深度(PD)以及血清肿瘤坏死因子-α浓度。4.统计分析本研究将基础治疗组、基础治疗+局部用药组两组治疗前后效果(PD的差值)进行三水平混合效应分析,即位点为1水平,牙齿为2水平,个体为3水平。利用SAS9.1完成数据分析,在校正基线水平即PD(1)后,获得固定效应结果,即基础治疗组、基础治疗+局部用药组各自的治疗效果,以及基础治疗组、基础治疗+局部用药组两组治疗效果比较。以P<0.05为具统计学显著性,检验双侧标准α=0.05。研究结果1.本实验共选取30例病人进行研究,全部为佛山市口腔医院牙周科的中重度牙周炎患者,每人填写调查问卷1次,现场回收后检查,其中3份调查问卷表有漏填或答案不清,通过即时与患者沟通,重新确认选项；共进行口腔检查30人,治疗期间每次复诊前一天进行电话提醒复诊,有6人次延迟复诊,延迟复诊时间不超过2天。治疗期间无失访病例,临床资料完整。所有参与研究过程的患者,没有患者对局部用药有不适感。2.根据纳入标准／排除标准,共纳入30个研究对象,平均年龄(36.13±5.7)岁,其中男性占56.7%(17／30),女性占43.3%(13／30),男女比例接近1：1。每组15人,其中基础治疗组：女7例、男8例,平均年龄(35.60±6.30)岁；基础治疗+局部用药组：女6例、男9例,平均年龄(37.33±4.62)岁。基础治疗组、基础治疗+局部用药组分别有15人完成治疗,为了确保两组间具有可比性,对可能影响效果的年龄、性别、余留牙数、牙周袋深度进行均衡性检验。结果显示：两组患者的年龄、性别、余留牙数、牙周袋深度、肿瘤坏死因子水平均无明显差别(P>0.05),年龄采用秩和检验,性别采用卡方检验,余留牙数、肿瘤坏死因子采用t检验(见表3-1),牙周袋深度采用卡方检验和t检验(见表3-2),说明两组患者治疗前基线数据均衡,具有可比性。3.从整个口腔的临床检验结果来看,基础治疗组患者的情况和基础治疗+局部用药组患者的情况之间,整个口腔基准线的平均牙周探诊深度(PD)没有任何明显的差异(P>0.05)。两组人群平均PD在治疗期间随时间而变化。基础治疗组平均PD在治疗后下降为3.30±1.65mm,基础治疗+局部用药组平均PD在治疗后下降为2.83±1.16mm,两组治疗后的平均PD下降的幅度同样有统计学意义。这表示两组治疗对于减少牙周探诊深度的效果有显著性差异。在牙周治疗中,通常牙周袋深度越大,其改变的幅度越大,在本研究中,通过在两组指标中再以"PD4-7mm"和"PD≥7mm"分为两组,比较不同牙周袋深度在治疗后变化的幅度。其中基础治疗组在“基线PD4-7mm”水平治疗后牙周探诊深度改变为4.19±1.36mm,与治疗前相比有统计学意义(P<0.05)。在“基线PD≥7≥7mm"水平治疗后牙周探诊深度改变为5.96±1.69,与治疗前相比有统计学意义(P<0.05)。基础治疗+局部用药组在“基线PD4-7mm"水平治疗后牙周探诊深度改变为3.51±1.09mm,与治疗前相比有统计学意义(P<0.05)。在“基线PD≥7mm"水平治疗后牙周探诊深度改变为3.99±1.56,与治疗前相比有统计学意义(P<0.05)。两组之间在“基线PD4-7mm"水平牙周探诊深度改变的差异有统计学意义(P<0.05),在“基线PD>7mm"水平牙周探诊深度改变的差异同样有统计学意义(P<0.05)。接受基础治疗+局部用药组的患者,在基线PD为4-7mm和大于等于7mm的牙周炎患病部位上测得的平均临床附着水平,要高于接受基础治疗组患者的平均临床附着水平,可以看出,局部用药对于牙周袋较深的位点治疗效果更为显著。4.牙周干预治疗后,基础治疗组血清中TNF-α浓度下降为6.68±0.59ng/L,基础治疗+局部用药组血清中TNF-α浓度下降为5.51±0.39ng/L,两组血清中TNF-α浓度改变均有统计学意义(P<0.05),说明牙周基础治疗不仅可以改善牙周状况,还可以降低血清中TNF-α浓度。而且基础治疗+局部用药组改变较基础治疗组更为显著(P<0.05)。结论为了探讨牙周炎治疗与全身疾病的关系,为预防及治疗牙周炎及全身系统性疾病提供依据。本课题采用随机、对照的纵向研究,研究盐酸米诺环素软膏局部辅助牙周基础治疗对中重度牙周炎患者血清肿瘤坏死因子的影响,主要结论如下：1、牙周基础治疗可以改善牙周临床指数,而且应用盐酸米诺环素软膏局部辅助治疗效果更为显著,特别是对于PD>4mm的位点,效果更为明显,具有降低中重度牙周炎患者进一步治疗的可能性。2、牙周基础治疗可以降低血清中TNF-α浓度,而且盐酸米诺环素软膏局部配合用药效果更为明显。