儿童万古霉素群体药物动力学模型的建立及临床疗效研究

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目的:  (1)建立儿童患者万古霉素群体药物动力学(PPK)模型;  (2)评估疑似革兰阳性菌感染的儿童患者万古霉素稳态谷浓度与临床疗效的关系,寻找万古霉素治疗失败的危险因素。  方法:  (1)以年龄≤10岁,接受万古霉素治疗≤72h的儿童患者为研究对象,记录患者的人口学信息、肾功能、主要诊断、万古霉素给药方案和血药浓度监测等信息。应用非线性混合效应模型(NONMEN)法对数据进行分析,逐步法(SCM)建立最终PPK模型。采用图形法、非参数自举法(Bootstrap)和预测诊断图(VPC)法对模型的稳健性和预测效能进行内部验证;  (2)纳入年龄<18岁,接受万古霉素治疗≤72h,且至少进行一次细菌培养和一次稳态谷浓度测定的儿童患者。根据患者感染相关的临床症状改善情况、实验室检查和影像学检查对治疗结果进行评价,治疗结果分为治疗成功和治疗失败。使用单因素和多因素logistic回归模型分析万古霉素治疗失败的危险因素。  结果:  (1)基于54名患者128例血药浓度数据及相关信息,建立了万古霉素PPK模型,最终模型为一级消除的一室模型,模型公式为:CL(L·h-1)=11.75×[PNA0.4672/(PNA0.4672+33.30.4672)]×(WT/70)0.75×e0.362,V(L)=54.49×WT/70×e0.6711。模型验证结果显示,最终模型具有良好的稳定性和预测能力;  (2)共纳入182名患者,其中52名(28.6%)患者使用万古霉素治疗失败。万古霉素稳态谷浓度在治疗成功组和治疗失败组中的差异无统计学意义(P=0.357)。多因素logistic回归分析显示,万古霉素稳态谷浓度(OR,1.046;95%CI,0.979-1.118;P=0.179,统计功效:62.04%)不是万古霉素治疗失败的危险因素;而ICU住院(OR,3.808;95%CI,1.714-8.465;P=0.001,统计功效:90.40%)是万古霉素治疗失败的独立危险因素。  结论:  (1)体重(WT)和出生后日龄(PNA)对儿童患者万古霉素清除率(CL)有显著影响;本研究建立的PPK模型具有良好的稳定性和预测能力,可为儿童患者万古霉素个体化给药提供参考;  (2)本研究未发现万古霉素稳态谷浓度与治疗结果之间存在关联;ICU住院是儿童患者万古霉素治疗失败的独立危险因素。
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