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目的:N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体阻滞剂氯胺酮可以产生快速、有效、较持久的抗抑郁作用。不同分子机制、神经环路、信号通路和相关脑区在氯胺酮抗抑郁作用中具有一定的作用，但其具体作用机制尚不清楚。新近研究表明，小分子蛋白p11能够调节许多离子通道和五羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受体在细胞膜上的表达，且促进突触再生，在抑郁症的神经病理学机制中具有重要作用。在抑郁症患者外周血液和抑郁模型动物相关脑区中，p11mRNA和蛋白表达均减少，而且p11的表达水平可作为判断抑郁症患者预后的指标。离体和在体实验均证实脑源性神经营养因子(Brain-derivedneurotrophic factor, BDNF)能够诱导并促进海马p11表达，产生抗抑郁作用;而BDNF在氯胺酮抗抑郁作用中亦具有关键作用。因此，我们推测海马BDNF-p11信号通路参与氯胺酮的抗抑郁作用。本研究拟观察海马BDNF-p11信号通路在氯胺酮抗抑郁中的变化及其作用，并探讨相关机制。 方法:采用慢性不可预知温和应激(Chronic unpredicted mild stress，CUMS)建立大鼠慢性抑郁模型。腹腔注射氯胺酮10 mg/kg或氯胺酮10 mg/kg联合ANA-12(特异性酪氨酸激酶B(Tyrosine kinases，TrkB)受体阻滞剂）0.5 mg/kg后0.5 h和72 h，行旷场实验(Open field test，OFT)、强迫游泳实验(Forced swimming test，FST)和蔗糖偏好实验(Sucrose preference test，SPT)以检测大鼠抑郁样行为。构建并在离体大鼠海马神经元培养中筛选p11慢病毒载体，将高效能p11慢病毒颗粒在体注射至大鼠海马中以沉默海马p11的表达，10天后行OFT、FST及SPT。行为学检测结束后，取大鼠海马组织，采用Western blotting检测大鼠海马中BDNF和p11蛋白表达。 结果:与对照组相比，CUMS大鼠在FST中不动时间增加，在SPT中糖水偏好百分比降低，表现出抑郁样行为。注射氯胺酮后0.5 h和72 h，CUMS大鼠在FST中不动时间减少，在SPT中糖水偏好百分比增加，且与对照组差异无统计学意义，说明氯胺酮产生了快速和持续抗抑郁作用。联合注射氯胺酮和ANA-12后0.5 h和72 h，与单独注射氯胺酮相比，CUMS大鼠在FST中不动时间增加，在SPT中蔗糖偏好百分比减少;与注射生理盐水相比，CUMS大鼠在FST及SPT中差异无统计学意义，说明ANA-12可阻断氯胺酮的抗抑郁作用。各种处理措施对大鼠在OFT中运动总距离的影响差异均无统计学意义(P＞0.05)。与对照组相比，CUMS大鼠海马中BDNF和p11表达显著减少(P＜0.05)。氯胺酮注射后0.5h和72 h，CUMS大鼠海马中BDNF显著增加，且与对照组差异无统计学意义。p11仅在氯胺酮注射后72 h，而不是0.5 h，显著增加(P＜0.05)。联合注射氯胺酮和ANA-12后72 h，与单独注射氯胺酮72 h相比，CUMS大鼠海马中p11表达显著减少(P＜0.05);与注射生理盐水相比，CUMS大鼠海马P11表达差异无统计学意义(P＞0.05)。与对照组相比，在体海马注射慢病毒空载体对大鼠在FST中不动时间和SPT中蔗糖偏好百分比影响差异无统计学意义(P＞0.05)。与在体海马注射慢病毒空载体相比，在体海马注射p11慢病毒后13天，p11表达显著减少，大鼠表现出不动时间增加和蔗糖偏好百分比降低等抑郁样行为。与注射生理盐水相比，注射氯胺酮对在体海马注射p11慢病毒大鼠在FST中不动时间和SPT中蔗糖偏好百分比影响差异无统计学意义(P＞0.05)，说明将大鼠海马p11沉默后，氯胺酮抗抑郁作用消失。 结论:在CUMS大鼠抑郁模型中，海马BDNF-p11信号通路在氯胺酮抗抑郁作用的维持中起关键作用。