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目的:探讨与前列腺癌发病相关的环境危险因素:Pca激肽释放酶3(Kallikrein3,KLK3)和维生素D受体(VitaminDReceptor,VDR)单核苷酸多态性和环境危险因素及其相互作用与前列腺癌的关系;家族性结肠腺瘤性息肉病基因(adenomatouspolyposiscoli,APC)甲基化异常和环境危险因素及其相互作用和前列腺癌之间的关系,为制定有针对性地防治措施和临床上筛选早期前列腺癌提供科学依据。
方法:1.采用以医院和社区为基础的1∶2的病例对照研究。以经病理确诊的前列腺癌病人为病例,以其他疾病患者和社区健康人群为对照,进行问卷调查,共计调查前列腺癌病例141例,对照282例。采用SPSS16.0进行条件Logistic回归分析,计算各因素与前列腺癌关系的比值比(OR)及其95%可信区间(95%CI)。先拟合单因素条件Logistic回归模型(a=0.05),初步筛选出统计学上有联系的因素。在此基础上将要分析的因素拟合多因素条件Logistic回归模型,以分析除去混杂因素后独立的危险因素或保护因素。
2.采用TaqMan/MGB探针基因分型方法检测KLK3和VDR基因多态性并结合环境因素分析两者及其交互作用在前列腺癌发病中的作用;以亚硫酸氢盐修饰后测序法(BSP)检测前列腺癌及前列腺增生组织中APC基因的甲基化程度,并结合环境因素分析两者及其交互作用在前列腺癌发病中的作用。
结果:1.调查问卷
通过1∶2病例对照研究,结果表明有5个环境因素是前列腺癌发病的独立危险或保护因素:饮酒(OR=2.06,95%CI,1.06～3.95)、亲属中患前列腺癌(OR=10.33,95%CI,2.45～43.48)、烧烤式烹调(OR=5.62,95%CI,2.38～13.27)因素是前列腺癌发生的独立危险因素,而饮茶(OR=0.37,95%CI,0.21～0.66)、蒸煮的烹调方式(OR=0.45,95%CI,0.27～0.76)是前列腺癌发病的保护因素。
2.基因多态性和环境因素及其交互作用与前列腺癌的相关性KLK3的SNPs位点rs2735839(A/G)的基因型从、AG、GG在Pca和对照组人群中的比例分别为13.89%、62.96%、23.15%和37.19%、44.63%、18.18%,有显著统计学意义(P=0.00)。VDR的SNPs位点rs731236(T/C)的基因型TT、TC、CC在Pca和对照组人群中的比例分别为88.89%、9.26%、1.85%和90.50%、9.10%、0.04%,无统计学意义(P=0.64)。饮茶者患前列腺癌的危险性是不饮茶者的0.6倍(OR=0.57,95%CI,0.36～0.95)。环境因素中饮茶因素与Pca的发生有关,饮茶是前列腺癌的保护因素;KLK3的SNPs位点rs2735839与Pca的发生存在一定的相关性,而未发现VDR的SNPs位点rs731236与Pca的发生相关。基因和暴露因素的交互作用需进一步扩大样本量验证。
3.基因甲基化与前列腺癌的相关性
3.1应用亚硫酸盐修饰后测序的方法检测前列腺癌组织及前列腺增生组织中APC基因启动子区CpG甲基化情况。APC基因在前列腺癌及前列腺增生组织中CG位点甲基化率分别为14%、1.19%;基因甲基化率与PSA水平、Gleason评分、病理分期之间关系密切。
3.2APC基因甲基化及环境危险因素与前列腺癌之间存在交互作用。
结论:KLK3的SNPs位点rs2735839与Pca的发生存在一定的相关性,APC基因甲基化异常与前列腺癌的发生相关,环境因素饮酒、烧烤、饮茶和蒸炖等因素与前列腺癌的发生关系密切。养成经常性饮茶及蒸煮烹调方式等习惯对预防及控制前列腺癌的发生有积极的作用。前列腺癌发生与环境危险因素、遗传危险因素及相关基因甲基化状态密切相关,对环境因素的控制与监控及对相关基因多态性及甲基化的检测,有望成为诊断早期前列腺癌的一种方法。