【摘 要】
：
背景:炎症性肠病是一种以肠道慢性非特异性炎症为主要表现的免疫相关性疾病,其发病机制表现为遗传易感性人群中由共生菌介导的异常的免疫反应。现有的药物难以维持疾病长期的缓解,且反复用药促进患者的药物耐受。因此研发疗效肯定的机制不同于现有的药物至关重要。苯烯莫德是一种新型非甾体类小分子药物,其作为芳香烃受体的激动剂,能调节免疫,抑制多种炎症因子的表达。芳香烃受体分布广泛,能接受炎症因子、环境中某些有毒化合
【基金项目】
：
广东省科技计划项目（No.2017B020209003）; 国家自然科学基金项目（No.81800495）
论文部分内容阅读
背景:炎症性肠病是一种以肠道慢性非特异性炎症为主要表现的免疫相关性疾病,其发病机制表现为遗传易感性人群中由共生菌介导的异常的免疫反应。现有的药物难以维持疾病长期的缓解,且反复用药促进患者的药物耐受。因此研发疗效肯定的机制不同于现有的药物至关重要。苯烯莫德是一种新型非甾体类小分子药物,其作为芳香烃受体的激动剂,能调节免疫,抑制多种炎症因子的表达。芳香烃受体分布广泛,能接受炎症因子、环境中某些有毒化合物及内源性芳香烃配体的信号,并被激活,促进下游基因的表达,从而引起相应的生物学效应。其作用效果由其基础表达水平和环境中芳香烃受体的配体含量决定,且其激活机制复杂,和该蛋白的表达含量并无直接关系。芳香烃受体可与泛素蛋白结合实现降解。然而,芳香烃受体的泛素化修饰是否为苯烯莫德实现其药效的机制,有待进一步研究。目的:本研究旨在体内和体外水平探讨苯烯莫德对炎症性肠病的治疗机制。方法:本研究通过体内试验,给予小鼠灌肠,通过测量体重、疾病活动指数、结肠长度来证明苯烯莫德的治疗作用。体外模型中,根据AhR的表达水平,筛选出NCM460、LoVo两株细胞,加H9细胞分别测试了苯烯莫德刺激后细胞的增殖凋亡水平,并通过构建AhR稳转细胞株,验证苯烯莫德的作用与AhR的水平的关系。进一步,结合体内实验,通过屏障试验、紧密连接蛋白的检测,证明了苯烯莫德、AhR对屏障的作用,另一方面,苯烯莫德、AhR对免疫的影响,通过检测条件敲除小鼠（VillinCre/CD4Cre）固有层淋巴细胞CD4+AhR+细胞群的含量,苯烯莫德对基因敲除小鼠固有层淋巴细胞的凋亡水平的影响实现。最后通过检测下游通路指标和研究AhR的泛素化水平实现对苯烯莫德作用的分子机制部分探索。结果:1.用氢氧化钠溶解苯烯莫德可提高对炎症性肠病的疗效,改善全身症状,并能减缓肠炎相关性肠癌的进展;2.苯烯莫德能维持肠道屏障完整性,通过AhR促进正常肠上皮增殖,抑制肿瘤细胞增殖;3.苯烯莫德对小鼠免疫具有一定的AhR介导的抑制作用;4.AhR提高组织对炎症因子的敏感程度,低表达AhR预示炎症减轻;5.苯烯莫德通过下调泛素化水平调控AhR的活性进而影响下游HIF-1α水平。结论:新型苯烯莫德灌肠液对炎症性肠病具有治疗作用,通过有效性和安全性检验,其促进AhR介导的肠道屏障的完整性及促炎细胞的凋亡。因此,苯烯莫德可能成为未来治疗炎症性肠病的潜在药物。
其他文献
＜正＞重庆悦来生态馆位于两江新区悦来会展公园内,从外观看,如雄鹰翱翔并与周边绿植融为一体,是重庆市区全生态、低能耗、近零碳的三星级绿色建筑示范点。一座节能率超90%的三星级绿色建筑悦来生态馆采用了七大类一百二十余项国内领先、经济适用、安全可靠的绿色节能技术。其中山地海绵城市应用技术、墙体与屋顶立体绿化系统、自然采光与通风系统、太阳能光伏发电系统、
Many people in Japan are interested in and quote frequently from the World Competitiveness Yearbook （WCY） published by the IMD 1 （International Institute for Management Development 1986-）. They are pl
在水利水电建设施工中,土石坝由于工期短、投入省、适用性广等优势被普遍采用。由于土石坝不均匀沉降可能导致坝体倾斜、开裂破坏、渗漏等问题,造成巨大的安全隐患及经济损失;同时,土石坝由松散的土颗粒与石块等集合体填筑而成,在强烈地震作用下可能发生坍塌、震陷,从而影响坝体施工与运营安全,因此对土石坝的静、动力分析非常重要。本文以陕西省渭南市抽黄供水工程龙阳调蓄池为研究对象,结合工程场地地质勘察资料,采用分层
为探究安全生产事故发生的规律，本文基于2012～2021年国内安全生产事故数据，建立了事故伤亡人数和发生起数的灰色预测模型GM（1,1），对比分析了2012～2021各年事故的预测值和实际值，验证了灰色预测模型的可靠性。结果表明，灰色预测模型GM（1,1）应用于安全生产事故统计分析是可行的。在此基础上，预测了2022～2030年国内安全生产事故伤亡人数，旨在为安全生产事故目标的确定和对策的制定提供
软土路基勘察设计属于系统性的工作，在实践的阶段中，需要按照勘察设计的目标需求，做好软土路基各项物理性能的分析，从而保证项目能有序开展。因此为了能够满足新时期软土路基勘察设计的目标需求。文章结合实际，在阐述软土路基内涵的同时，对公路软土路基勘察的要点进行了详细探讨，希望在通过论述后可以给该领域的工作人员提供一定的参考。
研究路线布设与路基设计的思路与方法，提出总体设计原则，阐述路线布设原则、路基设计原则，并根据过城区路段、过镇路段、山区路段、非城镇老路路段的不同情况，提出有针对性的且不同的路线布设思路与方法，供相关设计人员参考。
城市道路是保证城市发展的基础。城市道路设计时，要考虑后期的养护成本与运行成本，道路路基设计是关键一环。路基是道路最为根本的承载，如果路基不稳定，就会导致各种安全责任事故。要对道路的路基做好科学设计，确保道路整体耐用性和实用性，更好地发挥道路本身运载作用。城市道路路基设计要从质量入手，综合分析现有状况，达到预期要求，满足道路路基承载力需求。该文主要通过对城市道路路基设计方法进行分析，结合具体施工的案
受地形变幅、穿越重构河流和交通设置障碍影响,输水工程的设计对整个工程造价和施工难度的影响尤为深刻。以册亨水库输水工程为例,在技术可行、安全可靠的前提下,探讨水利枢纽工程为满足灌溉供水和城镇生活用水的输水线路选择和输水方案优化设计,以期为相关工程设计提供参考。
＜正＞日本少子老龄化问题日趋严峻，随着新生儿人口的不断减少，个人消费市场也持续低迷。因此，开拓海外市场、到国外开店的日本企业不断增加。而我国居民消费总规模不断扩大，特别是随着国民生活质量的提高，消费者对高品质进口产品的需求旺盛，信息时代便捷的购物方式使得越来越多的消费者通过电子商务平台购买海外产品。通过跨境电子商务平台进军中国市场，扩大出口销路的日本企业数量不断增加。对此，本文分析了日本跨境电商在