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肾移植是治疗终末期肾病的有效手段，80年代以来，由于钙调神经蛋白酶抑制剂(CNI)应用于临床，排斥反应率显著降低，移植肾的短期存活率已明显提高，但移植肾的长期存活率提高不明显。慢性移植物肾病(CAN)是影响移植肾长期存活的主要障碍，而慢性移植肾功能不全(CRAD)则是CAN发展到失代偿期在功能上的结果。慢性移植物功能不全(CRAD)的发病机制目前尚不清楚，无有效的治疗手段，与众多因素相关，排斥反应和CNI的肾毒性CRAD较为常见及重要的因素。雷帕霉素(RAPA)作为一种新型的免疫抑制剂，具有完全不同于CNI的独特的作用机制，无肾毒性，抗增殖作用强，即可维持足够的免疫抑制强度，又可以减轻或者延缓CAN的进展，为临床上治疗慢性移植肾功能不全带来了希望，但是国内在这方面的研究较少。
试验目的：
本试验在以环孢素为基础免疫抑制剂的慢性移植‘肾功能不全的患者中，将环孢素转换为雷帕霉素，观察转换后的疗效、安全性和可行性。
方法：
选取在我院移植中心行尸体肾移植术后出现慢性移植肾功能不全(CRAD)的患者20例进行前瞻性研究。在我院肾移植中心既往病人随访资料库中选取9例慢性移植肾功能不全的患者作为对照组。两组病人均使用环孢素、MMF和强的松三联免疫抑制方案。试验组和对照组符合统一的纳入标准和排除标准，转换后的治疗效果分为显效、稳定和无效，显效和稳定定义为转换成功；无效定义为转换无效。转换方法采用突然转换法，MMF和强的松剂量不变，转换后密切监测雷帕霉素的血药浓度，根据目标浓度个体化调整雷帕霉素的用量。将转换后12个月作为第1观察终点，将患者死亡或者恢复血液透析作为第2观察终点。转换后统计与用药相关的不良反应，观察肌酐、肾小球滤过率和24小时尿蛋白的变化情况。
结果：
试验组患者20例，其中男13例，女7例，平均年龄44.9±11.9岁，移植术后平均47.5±19.5月；转换时环孢素平均浓度为98.5±25.8ng/ml，转换时MMF的用量平均为0.96±0.30g／d；转换时强的松用量平均为6.50±2.35mg／d；所有病人具有良好的依从性。对照组病人9例，其中男6例，女3例，平均年龄43.1±9.5岁，肾脏移植术后平均47.2±18.8月；转换时环孢素浓度平均为91.4±16.9ng／ml，MMF的用量平均为0.94±0.27g／d；转换时强的松用量平均为6.11±2.20 mg／d。试验组20例病人中，有2例退出试验组，余18例患者转换后完成随访，无患者死亡和恢复血液透析。对照组和试验组、对照组和转换成功组、对照组与转换无效组在年龄、性别、移植后时间、转换时的肌酐和免疫抑制剂用量均无统计学差异。转换成功组和转化无效组在转换时肌酐(218.4±53.0 VS 291.6±79.7，P<0.05，t检验)、移植后的时间(40.5±18.7 VS 61.0±17.0，P<0.05，t检验)、转换时的肾小球滤过率(31.0±4.4 VS 24.6±3.5,p<0.05,t检验)和转换时的24小时尿蛋白定量(0.54±0.33 VS 0.98±0.45,p<0.05,t检验)有显著差别，在年龄、性别、免疫抑制剂用量和雷帕霉素血药浓度无差别。转换后不良反应轻微，急性排斥反应(5.6％)，感染(11.1％)，皮疹(16.7％)，腹泻(16.7％)，口腔溃疡(11.1％)，下肢水肿(5.6％)；转换后还出现血红蛋白和血钾降低，血脂和谷丙转氨酶升高，转换成功组尿蛋白增多，但是转换后平均舒张压和血糖显著改善。试验组18例患者中，5例(27.8％)患者肾功能改善，6例(33.3％)患者肾功能稳定，7例(38.9％)患者转换治疗无效，对照组患者(n=9)的肾功能进行性恶化；对照组与转换成功组肌酐变化趋势有统计学意义，对照组与转换无效组肌酐变化趋势无统计学意义，转换成功组与转换无效组肌酐变化趋势有统计学意义。转换成功组肾小球滤过率显著改善，转换无效组肾小球滤过率进行性恶化，两组变化趋势有统计学意义。3例(42.9％)转换无效组患者行移植肾穿刺，病理结果示较严重动脉内膜增厚，动脉管腔狭窄，肾小管上皮萎缩、间质纤维化和慢性移植肾肾小球病变、肾小球硬化等非特异性改变，其中1例免疫组化和免疫荧光均显示肾小管周围毛细血管(PTC)补体C4d沉积。
结论：
在肾移植术后出现慢性移植肾功能不全(CRAD)患者中，突然停用环孢素转换为低剂量雷帕霉素联合MMF和强的松治疗是安全有效的，部分患者可获得较好的治疗效果，但是需要在密切监测雷帕霉素的血药浓度下进行；转换的时机应在移植肾发生严重损害之前进行，可能对于轻至中度慢性移植物肾病(CAN)的转换效果较好，具体的转换条件需要进一步研究；此外，转换为雷帕霉素还可改善患者的血糖和舒张压；转换后主要的副反应是高脂血症、尿蛋白增多和骨髓抑制，需要进行严密监测和干预。