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本论文通过重新拟和电荷、用量子化学计算的二维势能面代替原有力场中用傅立叶级数表示主链φ/ψ二面角项能量的方法提高力场的精度。研究内容主要包括如下几个方面：对从头算的微扰理论、密度泛函方法、半经验方法和经验的分子力场在计算氨基酸四肽模型构型能量上的准确性进行了比较；研究了影响溶剂化自由能计算的多种因素，包括溶剂模型、量子化学方法、不同的电荷等；利用重新拟和的电荷、量化计算的二维势能面对Amber力场进行了改进，以MP2的结果为标准对新力场的准确性进行了检验。
对氨基酸四肽分子选取具有代表性的五种构型，用不同的量子化学和分子力学方法进行相对能量的计算。结果表明同种类型的氨基酸具有相似的能量模式(包括能量顺序和相对能量)，而不同类型的氨基酸则具有完全不同的能量模式。对于生物分子来说，原子之间一些非共价键的弱相互作用对分子的构型和性质具有很大的作用，我们需要选择一种兼顾精度和效率的方法，以MP2计算的结果为标准对密度泛函方法(M052x，PBE，B3LYP)，半经验方法(AM1，PM3，PM3MM)，极化力场(AMOEBA，AMBER)，一般全原子力场(AMBER，CHARMM，OPLS-AA)以及联合原子力场(AMBERUA，GROMOS)进行了评价。总体来看，M05-2x方法的结果要明显好于B3LYP和PBE的结果，而半经验方法则没有达到理想的准确度；极化力场AMOEBA的计算结果取得了B3LYP与PBE相近的准确值；对于AMBER，OPLS-AA，CHARMM27以及AMBERUA力场在不考虑左螺旋构型的情况下也取得了令人满意的结果；除了左螺旋构型的力场参数需要改进外，有些氨基酸，比如Pro，Asp，和Glu的力场参数也需要进一步的改进。
用不同的量子力学和分子力学方法、不同的溶剂模型对氨基酸酸侧链分子的溶剂化自由能进行了理论计算，和实验的比较表明，采用原子叠加方式构成溶质分子空穴的模型要比以电子等密度面作为空穴的模型更准确，最好的结果由IEFPCM和CPCM与UAHF和UAKS的组合给出；计算溶剂化自由能时基组中必须加入极化效应的影响，考虑到计算结果的准确性和计算效率，6-31G**基组是最好的选择。用Amber中的分子力场计算溶剂化自由能时，电荷拟和用气相状态下计算的静电势要比液相的结果更准确，不同的GB模型在bondi半径和mbondi2半径下的差别在0.2kcal/mol左右。
以氨基酸四肽结构为模型，在IEFPCM/UAKS溶剂模型下用MP2方法和M052x，B3LYP方法进行了相对能量的计算，结果表明M052x/6-311++G料方法最适合用来计算液态时分子的相对能量。
用M052x/6-31G**气相优化构型，M052x/6-311++G**在IEFPCM/UAKS溶剂模型和用M052x/6-31G**气相下计算的静电势重新拟和的电荷，GB/mbondi2溶剂模型计算的氨基酸主链二面角势能面对Amber力场进行了改进。之后以氨基酸四肽链分子为模型，MP2计算的相对能量为标准对新的力场进行了检验，结果表明新的力场大大改善了原有力场中构象偏向的缺陷，并且对于每个氨基酸的准确度均有明显的提高，计算的相对能量接近密度泛函中M052x的结果。