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蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)是一类结构多样化的大家族信号酶，与蛋白酪氨酸激酶(PTKs)共同调控可逆的蛋白酪氨酸磷酸化过程，在许多生理过程的调控中发挥主导作用。研究表明PTP活性异常是人类疾病的发病原，这些疾病包括代谢紊乱，神经退行性疾病和恶性肿瘤。PTPs与疾病的相关性激发了制药领域对PTP抑制剂研发的热潮。PTP1B，属于胞内酶的一种，在治疗2型糖尿病和肥胖症的药物研究中备受青睐。作为PTP家族的一员，PTP1B是胰岛素和瘦素信号通路的负调控者，能使胰岛素受体及其底物去掉磷酸基。大量的实验表明，小鼠体内PTP1B基因的缺失，不仅会增加其对胰岛素敏感度，而且提高了肌肉和肝脏组织中胰岛素受体的酪氨酸磷酸化水平。因此，PTP1B特异性的抑制剂可以改善胰岛素和瘦素的敏感性，在2型糖尿病和肥胖症的治疗中发挥重要作用。最近的研究显示，PTP1B与癌症的发生也有关系，所以PTP1B抑制剂也是癌症治疗的潜在药物。 因为所有的PTP共享一个结构高度保守的活性位点，所以开发专一性的PTP1B抑制剂是当前面临的最大难点之一，也是对药物化学的一个极大挑战。虽然有些课题组已经报道了各种各样对PTP1B有选择性的抑制剂，但这些抑制剂只是对其他一些PTP抑制性差，TCPTP是一个例外，它与PTP1B在活性位点的序列同源性高达约74％。虽然没有直接的证据证明抑制PTP1B活性的同时对TCPTP活性也有抑制作用时会带来严重的副作用，但是小鼠出生后由于TCPTP的缺乏3到5周内会死亡。因此，设计PTP1B高效专一性的抑制剂作为抗糖尿病、抗肥胖症和抗癌的潜在治疗药物是非常必要的。 每年有数十种新的PTP抑制剂被报道，这些抑制剂除了天然产品和有机合成小分子外，金属配合物也是这类酶的有效抑制剂。近年来，课题组一直致力于探索金属配合物作为PTPs抑制剂的研究，并且合成了许多稳定的钒和铜配合物并进行表征。实验结果表明，它们能有效地抑制PTPs的活性并且可能通过抑制PTPs活性从而干扰细胞信号传导。配合物的结构不仅影响抑制效能而且影响选择性。Zn2+是生物体必不可少的金属离子，对PTP的抑制作用早在1981年时就被发现，但锌配合物作为PTP抑制剂的研究相对较少。在前期工作的基础上，为了进一步优化PTP选择性抑制剂，采用酒石酸的衍生物、酪氨酸的类似物、氨基酸还原希夫碱和扁桃酸作为手性配体，研究了它们与铜、锌离子形成的金属配合物对PTP1B和TCPTP的抑制作用。主要研究内容如下: 1.以酒石酸衍生物(trans-H2esa、D-H2dbta和D-H2dtta)为配体合成配合物{[Cu(ta)(H2O)]·2H2O}n(1),{[Cu(D-dbta)(H2O)2(CH3CH2OH)]·CH3CH2OH}n(2),[Cu(D-dbta)(H2O)(CH3OH)2]n(3),[Cu(D-dbta)(H2O)2(CH3CN)]·CH3CN}n(4),[Cu(D-dbta)(H2O)2(CH3CH2OCH2CH3)]n(5),[Cu(D-dbta)05(H2O)(CH3COCH3)]n(6),[Cu(D-dtta)(H2O)2(CH3OH)]n(7),{[Cu(D-dtta)(H2O)(C5H5N)2]·CH3CN}n(8),{[Zn(ta)(H2O)2]·H2O}n(9)，[Zn(D-dtta)(HOCH2CH2OH)2]n(10)。通过元素分析、红外光谱、X射线单晶衍射、电喷雾质谱和粉末X射线衍射等对其进行表征。反-环氧琥珀酸(trans-H2esa)与CuCl2或Zn(Ac)2进行反应时，由于发生原位反应，故所得配合物1和9都是以酒石酸阴离子(ta2-)为配体。配合物1是双核的2D铜配合物，而配合物9是单核的1D锌配合物。配合物2、3、4、5和6是由相同配体和同种金属盐(D-H2dbta和Cu(Ac)2)在不同溶剂中反应合成的铜配合物。配合物2～5均为正交晶系的19号空间群(P212121)，中心铜原子形成五配位四方锥的结构，配体D-dbta2-的羧基桥连相邻Cu2+形成1D链状结构，分子间氢键将配合物进一步连接为2D超分子结构。配合物6为单斜晶系，I2空间群，中心原子铜(Ⅱ)的配位构型是六配位八面体，参加配位的H2O和CH3COCH3桥连Cu2+离子形成1D链状结构，配体D-dbta-的羧基通过二齿桥连的方式连接Cu2+离子进一步形成沿ab平面的2D层状结构。配合物7和8是由相同配体和同种金属盐即D-H2dtta和Cu(Ac)2在不同溶剂中反应合成的铜配合物。它们都结晶于正交晶系的19号空间群(P212121)。但配合物7的中心原子铜(Ⅱ)形成五配位四方锥的几何构型;配合物8的中心原子铜(Ⅱ)形成六配位八面体的几何构型。配合物10是以配体D-H2dtta与Zn(Ac)2反应得到的锌配合物，与中心原子锌配位的六个氧原子分别来自两个配体D-dtta2-的两个羧基氧原子和两个乙二醇分子的四个羟基氧原子。配体D-dtta2-的羧基以二齿桥连方式将相邻的Zn2+连接为无穷1D链状结构。由此可见，改变金属离子以及溶剂的种类会影响配合物的结构。体外生物活性实验表明，配合物2、7和10是PTPs的有效抑制剂，抑制PTP1B和TCPTP的IC50值分别为0.30～0.52和0.31～0.36μmol·L-1。磁性实验表明配合物1、2和7在2.0-300K范围内Cu2+之间表现的是铁磁性耦合作用。 2.以酪氨酸类似物(D-Hhpg)为配体合成配合物[Cu(D-hpg)(H2O)Cl]n(11)，[Cu(D-hpg)2(H2O)](12)，[Cu(D-hppaa)2(CH3SOCH3)](13)，[Zn(D-hpg)2]n(14)。通过元素分析、红外光谱、X射线单晶衍射、电喷雾质谱和粉末X射线衍射等对其进行表征。单晶结构分析表明，配合物11是以配体D-Hhpg与CuCl2反应得到的2D单核铜配合物，Cl-既有平衡电荷又有桥连的作用。配合物12是由配体D-hpg-和Cu2+以2∶1的摩尔比结合的0D铜配合物，Ac-没有配位。配合物13是配体D-Hhpg和Cu(Ac)2在丙酮和DMSO的混合溶剂中反应得到的0D希夫碱铜配合物。配合物14是由配体D-hpg-和Zn2+以2∶1的摩尔比结合的1D链状配合物。由此可见，改变反应的金属离子和阴离子种类会影响配合物的结构。体外生物活性实验表明，配合物11～14是PTPs的有效抑制剂，抑制PTP1B和TCPTP活性的IC50值分别为0.18～0.25和0.36～0.48μmol·L-1，对PTP1B显示适度的选择性。磁性实验表明配合物11在2.0-300K范围内Cu2+之间表现的是铁磁性耦合作用。 3.以还原希夫碱(L-Hopms、L-Hppms、L-Hhbs、L-H2bhmb、L-H2bsmb和L-Htbh)为配体合成配合物15～24。通过元素分析、红外光谱、X射线单晶衍射、电喷雾质谱、粉末X射线衍射和热重等对其进行表征。结构分析表明，配合物15和17都为中性的单核铜配合物，但配合物15中，配体L-opms-与铜离子以1∶1结合，配合物17中，配体L-hbs-与铜离子以2∶1结合。配合物16为2D双核铜配合物。配合物21中，中心离子Zn(Ⅱ)形成四配位四面体构型，通过L-ppms-的桥连作用形成2D层状结构。配合物22的配位原子在中心Zn(Ⅱ)离子四周形成了五配位四方锥的空间结构，通过配体L-hbs-的桥联作用形成1D链状结构。体外酶活性的抑制实验表明，配合物15～24可作为PTPs的抑制剂，抑制PTP1B和TCPTP的IC50值分别为0.27～0.46和0.30～0.57μmol·L-1。磁性实验表明配合物16在2.0-300K范围内Cu2+之间表现的是铁磁性耦合作用。 4.以扁桃酸(D-Hma)为配体合成配合物25和26([Cu(D-ma)2](25)和[Zn(D-ma)2](26))。通过元素分析、红外光谱和电喷雾质谱对其进行表征。体外酶活性的抑制实验表明，配合物25和26可作为PTPs的抑制剂，抑制PTP1B和TCPTP的IC50值分别为0.33～0.40和0.18～0.24μmol·L-1。