论文部分内容阅读
固有免疫细胞对入侵病原体的直接识别是启动炎症反应的关键。固有免疫中的模式识别受体能够感应病原微生物来源的保守决定簇以及机体内源的危险信号,然后激活下游信号通路,并启动有效的免疫应答。NLRP3是一类非常重要的模式识别受体,在感知微生物感染和组织损伤等刺激后,与ASC、pro-caspase-1组装成一个胞质蛋白复合物,称为NLRP3炎症小体。炎症小体形成后,pro-caspase-1自身剪切为具有活性的caspase-1,其可将pro-IL-1β和pro-IL-18切割为成熟的促炎细胞因子IL-1β和IL-18并导致细胞焦亡,从而触发炎症反应。尽管NLRP3炎症小体在固有免疫活化和炎症反应发生中起到关键作用,但其过度活化会导致组织损伤并引发炎症性疾病。因此,NLRP3炎症小体的活化需要受到严格的调控才能实现免疫系统的精准反应。但是,目前还缺乏靶向NLRP3炎症小体的临床药物。NS1619是大电导钙依赖性钾通道的激活剂,它能够调节细胞内钙离子水平、平滑肌的舒张和细胞兴奋性等生理过程。相关研究证明,NS1619对哮喘、糖尿病等疾病模型具有较好的干预效果,但其在免疫细胞活化和炎症反应发生中的作用及机制尚不清楚。本研究发现,NS1619能够抑制NLRP3蛋白的自身寡聚,从而抑制NLRP3炎症小体的组装活化,进而阻止IL-1β等促炎细胞因子的分泌。并且,我们发现NS1619能够缓解MSU诱导的小鼠腹膜炎。总之,我们的研究表明NS1619是一种较强的NLRP3炎症小体抑制剂,提示其可能成为潜在的发展NLRP3炎症小体相关干预药物的先导化合物。