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目前我国艾滋病已进入快速增长期,男男性接触者(men who have sex withmen,MSM)人群在每年新报告HIV感染人数中的构成比由2007年的12.2％大幅增加到2009年的32.5％,成为2009年新报告HIV感染人数中的重要组成部分。HIV感染自然史是在没有高效抗逆转录病毒治疗情况下的HIV感染疾病的自然进程,分为急性期、慢性期及艾滋病期三个阶段。研究发现HIV急性期感染阶段发生的事件可能是影响HIV感染者疾病进展的关键因素,因此获得HIV急性感染阶段病毒及免疫变化特征十分重要。另一方面,在艾滋病的急性期阶段新发急性感染者(Acute HIV infeetion,AHI)体内血浆病毒载量(Viral load,VL)会达到第一个峰值,极具传染性,在此期间发生的高危性行为传播HIV的可能性比HIV慢性感染者高26倍。由于HIV急性期症状不具特异性,感染者一般不容易被及时发现,造成HIV的继续传播。因此,探索影响AHI疾病进展的关联因素进而开展针对性的行为干预非常必要。本研究通过建立MSM人群AHI前瞻性队列,了解我国MSM人群AHI的疾病进展特点和影响疾病进展的各种因素,为MSM人群AHI选择合适的治疗时机、探索针对性的干预措施等提供重要数据。
目的:
1、建立MSM人群AHI队列,了解AHI的人口学及高危性行为学等流行病学特征。
2、初步获得MSM人群AHI的病毒及免疫学指标动态变化特征。
3、探讨MSM人群和其他感染途径AHI的病毒及免疫学指标变化速度,比较本课题和国外MSM人群AHI的病毒及免疫学指标变化速度的异同。
4、初步获得MSM人群AHI的CD4+T细胞下降速度的相关影响因素。
方法:
1、建立高危MSM队列
2008年10月-2010年12月,在沈阳(中国医科大学附属第一医院)、北京(首都医科大学附属佑安医院)、昆明(云南省疾病预防控制中心)现场采用滚雪球的招募方式,在HIV抗体阴性MSM高危人群中选择观察对象,建立开放性前瞻性研究队列,每2-3月随访1次。
HIV抗体阴性MSM高危人群队列入选标准:①在半年内具有肛交或口交性行为的MSM;②年龄≥18周岁;③经酶联免疫吸附试验(enzyme linkedimmunosorbent assay,ELISA,)和plled-RT-PCR检测HIV呈阴性;④愿意并能够签署书面知情同意书。建立HIV抗体阴性MSM高危人群队列3020名。
2、建立AHI队列
对HIV抗体阴性MSM高危人群队列定期开展HIV抗体筛查及pooled-RT-PCR检测,从中筛选AHI并纳入到AHI队列。
AHI队列入选标准:①在6个月内HIV抗体丌始变阳性者;②HIV抗体阴性但HIV RNA阳性者;③HIV抗体弱阳性但在两周之内可以重复并OD值较前次升高者;④WB确证实验检测少于4条蛋白条带者(注:AHI通过后期随访证实HIV抗体阳性)。共发现122名AHI,其中失访3名,最终进入队列119名。
3、AHI队列的随访程序
基线调查时通过调查问卷获取入选队列的AHI的人口学及高危性行为学等流行病学特征,记录急性期临床特征,每次随访时均检测调查对象的VL,CD4+T细胞,随访时间点为发现AHI后的第1、2、3、4、8、12、24、36、48、60、72、84、96周。
4、实验室检测项目
HIV抗体阴性MSM高危人群队列每次随访都进行HIV-1抗体筛查和HIV-1Pooled-RT-PCR检测以发现AHI。在AHI随访的第一点对其进行梅毒螺旋体(treponema pallidum,TP)、乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)、丙肝肝炎抗体(hepatitis C virus antibody,HCVAb)检测,AHI随访的每个时间点均进行CD4+T细胞检测和VL测定。
5、统计分析
采用SPSS17.0软件,应用LOESS拟合曲线模型拟合AHI免疫学及病毒动力学变化曲线,应用Kaplan-Meier生存分析及COX比例风险回归模型探讨影响疾病进展的可能因素。
实验结果:
1、AHI社会人口学特征
按照知情同意的原则在HIV抗体阴性MSM高危人群中发现并招募了119名AHI,沈阳现场、北京现场、昆明现场招募人数分别为55、54、10名。AHI感染HIV时平均年龄为32.3±10.2岁,汉族占92.4％(110/119),大学及以上文化占22.7％(27/119),公司职员占32.8％(39/119),通过互联网寻找男性性伴的占42.9％(51/119)。
2、AHI高危性行为特征
首次与男性发生插入性肛交的平均年龄为25.6±8.6岁,AHI感染HIV前3个月内与男性发生插入性肛交时安全套每次都用、每次都不用、大部分时间用、偶尔使用的分别占10.1％(12/119)、5.0％(6/119)、21.0％(25/119)、44.5％(53/119)。感染HIV前3个月内偶然性伴平均为3.3±4.3个,最多30个。感染HIV前3个月内有固定异性性伴的占11.8％(14/119)。急性感染期临床症状持续时间平均为4.6±6.4天。
3、AHI基线实验室检测结果
92人开展了TP检测,检测阳性的占59.8％(55/92)。87人开展了HbsAg、HCVAb)检测,检测阳性的分别占4.6％(4/87)、3.4％(3/87)。
4、AHI CD4+T细胞、VL动态变化特征
CD4+T细胞动态变化特征:①快速下降期,由感染前的796个/μl(115例HIV抗体阴性MSM高危人群的CD4+T细胞中位数)降至感染19.6天的416.2个/μl;②反弹期,在感染42.8天CD4+T细胞反弹达到峰值477.8个/μl;③缓慢下降期,最终在180天(24周)达到相对稳定状态,CD4+T细胞值为375.8个/μl;血浆HIV-1RNA值动态变化特征:①快速上升期,观察到的血浆HIV-1RNA在感染14.2天达到峰值,为5.53log10 copies/ml;②快速下降期,在感染58天血浆HIV-IRNA下降到4.28 log10 copies/ml;③反弹波动期,下降到最低点后出现一个轻微的反弹,最终在180天(24周)达到相对稳定状态,病毒调定点为4.36 log10 copies/ml。
5、AHI CD4+T细胞下降速度比较
119例AHI CD4+T细胞下降到350个/μl的中位时间为446天(95％CI:142-749)。HIV感染12个月内MSM人群AHI有46.5％的个体CD4+T细胞下降到350个/μl以下,而同期仅有1/10的静脉注射吸毒途径/异性性行为途径(IDU/heterosexual)AHI的CD4+T细胞下降到350个/μl以下。与欧洲MACS队列(MSM人群)比较发现,在HIV感染的不同时间点上本课题AHI的CD4+T细胞数(中位数)均低于欧洲MACS队列。在感染HIV后的前6个月内,本课题AHI的VL水平和欧洲MACS队列相差不大,分别为4.58和4A9,感染12个月后本课题AHI的VL水平稳定在4.25左右,而欧洲MACS队列稳定在4.45左右。
6、影响AHI CD4+T细胞下降速度的关联因素
以CD4+T细胞下降到350个/μl作为疾病是否进展的结局事件,对各种危险因素的不同水平进行COX比例风险回归模型分析。单因素COX比例风险回归模型分析显示,文化程度、近3个月有商业性行为、HbsAg阳性、初始CD4+T细胞数、CD4+T细胞数最低值、初始VL值(log10)、VL峰值(log10)与疾病进展之间存在统计学关联(P＜0.20)。多因素COX比例风险模型分析显示,初始CD4+T细胞数＜350个/μl(VS.＞500个/μl)(Hazard Rate,HR,4.74;95％Confidence Interval,95％CI:2.01-11.22;P=0.0004)、CD4+T细胞数最低值≤200个/μl(VS.＞200个/μl)(HR,3.09;95％CI:1.67-5.73;P=0.0003)为AHI疾病进展事件的独立关联因素(P＜0.05)。尚未发现TP感染、急性感染期症状、HBV(Hepatitis B Virus,乙肝病毒)和HCV(HepatitisC Virus,丙肝病毒)感染与MSM人群AHI疾病进展存在统计学关联。
结论:
1、本课题MSM人群AHI的CD4+T细胞下降速度快于国内IDU/heterosexual途径AHI。
2、本课题MSM人群AHI的CD4+T细胞下降速度快于欧洲MACS队列。MSM人群AHI的VL虽然低于欧洲MACS队列,但差别不明显,VL动态变化趋势大致相同。
3、MSM人群AHI合并梅毒感染率较高,应扩大MSM高危人群的梅毒筛查范围、提高梅毒筛查频率并及时开展梅毒治疗,防止HIV的传播。
4、初始CD4+T细胞＜350个/μl、CD4+T细胞最低值≤200个/μl是AHI疾病进展的独立关联因素。需要制定针对性的干预策略,密切监测AHI的疾病进展,及时丌展早期抗病毒治疗,控制HIV的二代传播。