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M2（Matrix-2 protein）离子通道一直是研发新型流感药物的有效靶点，且金刚烷胺类化合物是M2类抑制剂的代表药物。近年来由于M2离子通道蛋白主要位点27位缬氨酸(Val)及31位丝氨酸(Ser)突变，使流感病毒对此类药物出现严重耐药性，造成已知的M2类抑制剂对流感病毒的有效性大幅度降低，所以亟待研究针对突变型病毒的M2抑制剂。 本课题以对主要突变型S31N/M2有微弱抑制活性的先导化合物M164(IC50=80.0 uM)和WT/M2抑制剂蒎胺(36)为基础，分别对M164药效团优化的设计与合成，以及蒎胺笼状烷烃骨架的设计与合成两个方面进行研究工作，并对目标化合物进行体外生物活性分析。1)、我们发现针对S31N/M2突变型流感病毒体外具有高抑制活性的化合物48(IC50=3.2 uM)，活性比M164提高25倍;2)、报道一种通过钯催化作用的C(sp3)-H键活化新方法，可直接对蒎胺笼状烷烃骨架进行简易高效的修饰，是药物化学设计与方法学研究交叉结合的成功案例;3)、通过膜片钳离子通道研究技术及计算机辅助药物设计方法，报道了对WT/M2具有高抑制活性的新型骨架先导物—樟脑乙胺(72)。 本课题既对抗变异流感病毒药物研发提供了新型先导化合物和高效合成方法，又为新型M2类抑制剂设计提供指导和帮助。