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随着工农业的发展，大量的化合物被生产和使用，与此同时，大量有毒有害有机物通过各种暴露途径释放到环境，对人和野生动物的健康构成严重的威胁。因此对目前存在和大量使用的有机物需要进行风险评价，以实现对有毒有害有机物的有效控制和科学管理。定量结构-活性相关(QSAR)技术可以直接基于化合物的分子结构信息预测化合物的活性，为有机物的风险评价提供有价值的物理/化学和生物毒性等数据，同时可基于所构建的QSAR模型探讨影响化合物活性的分子结构特征和可能的分子机理。
本论文以人们普遍关注的与雌激素α/β受体结合的化合物和具有遗传毒性的多溴二苯醚及喹诺酮抗生素等化合物为研究对象，采用二维/三维QSAR方法对其构效关系进行研究，并结合分子对接研究化合物与受体的结合模式，对化合物的活性机理进行较为深入的探讨。具体包括以下内容：
1.鉴于雌激素类化合物种类繁多、结构复杂，以Dragon和Chemoffice软件计算得到的共上千种描述符全面表征化合物的分子结构特征信息。为构建稳健的QSAR模型，必须对描述符进行筛选。本论文选用两种变量选择方法-PLS-VIP和Heuristic方法，均得到相关性显著、稳健性强的QSAR模型。得到的QSAR很好地对样本外数据集进行了预测。
2.3D-QSAR方法考虑了化合物的三维活性构象和分子周围的环境，因此更能反映化合物与受体分子的相互作用。本论文采用CoMSIA方法从立体场、静电场、疏水场、氢键的供体场和受体场共五种力场描述化合物的分子结构特征，然后采用偏最小二乘法(PLS)构建化合物与雌激素α/β受体的结合活性与其结构之间的定量关系。化合物活性构象和分子叠合是进行3D-QSAR分析的两个最难也最为重要的因素，本论文先采用分子对接确定化合物活性构象，然后以此进行分子叠合，解决了结构复杂、柔性大的分子活性构象和分子叠合规则难以确定的困难。比较了基于分子对接的分子叠合规则和其他分子叠合规则——原子契合和场契合对所建模型质量的影响，结果基于分子对接的分子叠合所建模型其质量优于其他模型。所建模型不仅相关性显著、稳健性强，对样本外测试集也具有良好的预测能力。同时采用分子对接研究了化合物与雌激素α/β受体之间的结合模式，并结合力场系数等高图探讨了影响化合物与不同受体结合活性的分子结构特征及其分子机理。
3.采用基于分子结构指纹的分子全息描述符表征多溴二苯醚的结构特征信息，采用偏最小二乘法构建多溴二苯醚结构与其毒性之间的关系。分子全息QSAR(HQSAR)方法具有计算速度快、无需进行分子叠合的特点。本论文将HQSAR方法与3D-QSAR方法(如CoMFA和CoMSIA方法)进行了比较。结果由HQSAR方法得到的模型其质量优于采用3D-QSAR方法得到的模型。模型相关性显著、稳健性强，且对样本外测试集具有良好的预测能力。并以此模型预测了其他191种毒性尚未测定的化合物毒性。同时采用HQSAR模型色码图分析了影响化合物毒性的分子结构特征。
4.分别采用2D-QSAR和3D-QSAR方法研究了喹诺酮抗生素遗传毒性与其结构之间的定量关系，后将两种方法联用显著地提高了模型的相关性和稳健性。并以2D-QSAR描述符和3D-QSAR力场系数等高图探讨了影响化合物遗传毒性的分子结构特征和可能的分子机理。
5.采用CoMFA和CoMSIA的3D-QSAR方法研究了噻唑烷二酮类醛糖还原酶抑制剂结构与活性之间的定量关系，比较了原子契合、场契合和基于分子对接三种分子叠合方式对模型质量的影响。结果采用原子契合的分子叠合得到最佳模型。采用分子对接研究了噻唑烷二酮类醛糖还原酶抑制剂与醛糖还原酶之间的结合模式，并结合3D-QSAR力场系数等高图探讨了影响醛糖还原酶抑制剂活性的分子结构特征及相关分子机理。