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选题依据:抑郁症(depression)是一种常见的精神疾病，具有发病率高、复发率高和致残率高的特点，属于慢性疑难疾病，到2020年将成为世界上继冠心病后的第二大疾病负担源，其危害已越来越引起医药卫生界的高度重视。逍遥散有确切的抗抑郁作用而且在减少西药的副作用、降低复发率等方面得到了客观肯定，是理想的抗抑郁药物。对逍遥散抗抑郁作用机理的研究一直是中医药领域的热点。但已有的研究只是借鉴西医的病理假说，未能体现复方的多成分、多靶点、交叉作用的特点、中医药的整体观和药物与机体作用的动态性等特点。代谢组学作为一种系统生物学方法，具有整体性和连续动态性的特点，与中医药的整体观、辨证施治的思想非常吻合，为疑难疾病发病机理和成分复杂的复方作用机制的研究提供了新思路。 目的:建立基于GC/MS代谢组学技术的体液及组织的方法，并建立其相应的代谢物谱库，揭示抑郁症的发生机理和逍遥散的抗抑郁作用机理，以及与选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNaRIs)抗抑郁作用的异同点。 方法:建立慢性不可抑制轻度应激(CUMS)模型，选用雄性成年SD大鼠分别设模型组(ms)、空白组(ns)、文拉法辛组(yw)、百优解组(yb)、逍遥散高剂量组(hx)、逍遥散中剂量组(mx)、逍遥散低剂量组(lx)和逍遥散散剂组(sj)8个组给药组每日造模前给药。分别于造模第1、7、14、18、21、28天采用代谢笼法收集尿液，并于造模结束后第29天采集血浆及脑组织，采用GC/MS对所得生物样本进行方法建立，并采用标准品和NIST数据库对所得图谱进行指认。得到的TIC图谱借助XCMS软件对TIC进行预处理，数据归一化后采用SIMCA-P软件包对所有组进行主成分分析(PCA)、偏最小二乘法-显著性分析(PLS-DA)，所得标志物通过已有的代谢组学数据库，对其生理生化作用以及代谢途径进行分析。 结果:1行为学结果与代谢组学分析均显示造模成功，各给药组显示了不同程度的抗抑郁效果，其中以逍遥散中剂量组为最佳，血浆中单胺类神经递质的测定结果也与其一致。 2建立了尿液、血液、脑组织及肝组织的GC/MS代谢组学方法，并建立了以上样本的内源性代谢物数据库。 3逍遥散抗抑郁作用分析结果:通过多元统计分析可以看出，模型组与空白组位于图中的两个极端，说明经过造模后大鼠代谢产物发生了明显变化，可以观察到由模型组-低剂量组-百优解组-文拉法辛组-高剂量组-中剂量组-空白组的变化趋势，说明逍遥散及阳性药都对大鼠起到了治疗作用，其中逍遥散中剂量效果最好，与阳性药文拉法辛相当。文拉法辛相比百优解更靠近空白组，说明文拉法辛比百优解效果更好，这也与文拉法辛双重抑制作用一致。 4机理探讨结果:逍遥散能够回调了尿液中丙氨酸、甘氨酸、琥珀酸、酮戊二酸等7个代谢物，血浆中甘氨酸、丁二酸、琥珀酸、谷氨酸、果糖、葡萄糖、酪氨酸、棕榈酸、色氨酸等9个代谢物，脑组织中谷氨酸、谷氨酰胺、甘油等8个代谢物，逍遥散能够调节这些标志物，使抑郁状态恢复正常。从代谢的角度分析，逍遥散可以通过影响氨基酸代谢、脂肪酸代谢、有机酸代谢以及糖代谢从而调节能量代谢、稳定肠道菌群、、增强免疫、调节神经递质含量以及抑郁症的相关激素，从而改善抑郁状态。综上可知，逍遥散具有明显的抗抑郁作用，与阳性药相比可能具有5-HT与NE再摄取抑制作用。 结论:1.成功复制了慢性不可预知应激抑郁模型，建立了基于GC/MS技术的代谢组学方法，并建立尿液、血液、脑组织代谢物谱库。 2.成功运用代谢组学思路对逍遥散病理机制进行了阐释，通过整体角度的动态分析，发现逍遥散具有明显的抗抑郁作用，能够检测到抑郁症的产生和逍遥散明显的抗抑郁效果，同时能找到与抑郁症的产生和逍遥散抗抑郁作用密切相关的潜在生物标志物，可以通过影响氨基酸代谢、脂肪酸代谢、有机酸代谢以及糖代谢从而调节能量代谢、稳定肠道菌群、增强免疫、调节神经递质含量以及抑郁症的相关激素，从而改善抑郁状态。 3.代谢组学与中医药整体、辩证的观点一致，为中医药治疗复杂疑难疾病的作用机理研究提供了新的方法和思路。