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注射用胰岛素作为治疗糖尿病药物,临床应用已有80多年的历史。但长期频繁的注射,给患者带来了诸多不便,因此,研究胰岛素的非注射制剂已成为国内外医药界共同关注的热点。胰岛素粘膜给药制剂是一种很有前景的胰岛素非注射给药途径,但目前还存在着酶降解和生物利用度不足的问题。本实验对胰岛素口服缓释给药制剂进行研究,以期望有所突破。
以生物相容性好的新型可降解天然高分子材料--丝蛋白-羟丙基壳聚糖复合物为载体,注射用胰岛素为模型药物,探索胰岛素口服缓释微球的制备工艺、工艺参数与微球性能的关系。在此基础上研究丝蛋白-羟丙基壳聚糖载胰岛素微球在模拟人体介质中的药物释放规律和释放机制,为其应用提供实验与理论指导。实验现已获得如下进展:
(1)采用羟丙基壳聚糖包覆胰岛素制备的微球,形态规整,粒径较小且分布较窄,包埋率较高。根据微球的结构分析,微球的载体材料和目标药物有一定的相互作用,但作用较弱。微球的稳定性考察结构表明,在室温放置6个月内,外形、粒径几乎没有发生变化;人工胃液中4h累计释药达到46％,人工肠液中释放24h后,释药几乎停止,说明药物释放较快,且不易全部释放,可能因为羟丙基壳聚糖在体液中溶胀率较大,干燥后留下的孔洞较多,内部的药物达不到包埋的效果。
(2)丝蛋白所制备的微球包埋率较低,不能达到预期的目的。原因分析如下:丝蛋白和目标药物胰岛素同属蛋白质类物质,混合时他们相互溶解,丝蛋白不能将药物包裹其内,在微球分出时,外围胰岛素流逝;交联剂戊二醛可以与丝蛋白交联,也可以与药物胰岛素发生交联,导致被交联的胰岛素变性,不能被检测出;丝蛋白溶液不是强粘性的溶液,在与药物混合时不能及时和药物黏在一起,加入交联剂后,散在的药物无法进入微球,也增加药物的流逝。
(3)以复合天然高分子材料丝素和羟丙基壳聚糖为载药材料,复凝聚法制备了载药微球,所制得的微球表面光滑、密实、规整,平均粒径约22.4μm,接近正态分布。构成微球的丝蛋白和羟丙基壳聚糖分子间具有氢键和静电吸引的相互作用,促使复合物结晶程度提高。丝蛋白-羟丙基壳聚糖载药微球的包埋率EE=73.6％,大于羟丙基壳聚糖载药微球的EE=64.3％及壳聚糖载药微球的EE=57.1％。丝蛋白-羟丙基壳聚糖载药微球在人工胃液中的释药率为21％,小于羟丙基壳聚糖单凝聚载药微球;在人工肠液中释放速率平稳缓慢,最大释药率达92.2％,有很好的缓释的作用,交联剂戊二醛用量为0.04mL时,微球的释药性能较好。
(4)影响丝蛋白-羟丙基壳聚糖载药微球的体外释药的主要因素有:载体的材料、交联剂用量、制备时的搅拌速度以及其它制备参数,且各因素间存在某种交互作用。并且通过控制工艺参数,能实现预期的要求。以丝蛋白-羟丙基壳聚糖复合物为微球载体和本工艺所制备的载胰岛素微球人工胃液中存在的暴释现象和人工肠液中存在的缓释现象,满足药物开始很快达到治疗浓度和延长药物释放时间的要求。所以所制备载胰岛素微球具有口服且缓释的性能。