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自闭症谱系障碍(Autism spectrum disorder，ASD)是一种神经发育疾病，其核心病征包括社会交往障碍、重复刻板行为以及对人和事物缺乏兴趣。最近研究显示自闭症谱系障碍的实际发病几率极高。多年的临床研究证明，自闭症谱系障碍很大程度上受到遗传因素影响，然而，基因功能的缺失或异常导致自闭症谱系障碍形成的分子机制仍然没有被揭示。含有人类mecp2基因的MECP2-TG小鼠也表现出明显的自闭症表型，该模型因此成为自闭症谱系障碍研究的一个重要组成部分，并允许我们在分子、细胞、神经环路和行为学水平上较为深入地研究mecp2基因功能，以阐明其发病机制。 目前MECP2导致自闭症社交障碍的神经环路成因尚未明确，为了在体观察自闭症模型MECP2-TG小鼠的神经活动，我们在MECP2-TG小鼠和野生型小鼠海马CA1区域分别注射腺相关病毒包装的钙示踪荧光蛋白（GCaMP6s），然后使用一套微型内置显微镜观察小鼠在三厢实验中活动时海马CA1区域神经细胞的发放。我们发现在野生型小鼠海马CA1中存在和社交行为紧密相关的神经细胞，但是这类细胞在MECP2-TG小鼠CA1中数量和比例都很少。 为了验证将MECP2-TG小鼠海马CA1区域表达的人源mecp2基因拷贝在其基因组中敲除后小鼠的社交障碍表型是否会得到改善，我们根据CRISPR/Cas9系统，设计了两段针对人类mecp2基因（不针对鼠源mecp2基因）第三外显子的sgRNA（sgRNA1和sgRNA2），将这两种sgRNA包装进入含有SaCas9（Streptococcus aureus Cas9）的腺相关病毒中（AAV-flag-SaCas9-SghMECP2-1+2），与钙示踪荧光蛋白AAV-GCaMP6s同时注射进入MECP2-TG小鼠CA1区域，进行腺相关病毒介导的基因敲除，结果发现MECP2-TG小鼠CA1区域感染的神经细胞有约46.3％人源mecp2基因被敲除，而钙成像结果显示，当MECP2-TG小鼠大量CA1神经元被敲除人源mecp2基因后，其在社交行为中的发放模式和野生型小鼠更加相似，与社交行为相关的神经元数量和比例增加，且该小鼠在三厢中活动时自闭症表型得到明显改善，表现为更加偏向于与陌生鼠交流。 为了进一步验证CA1区域的MECP2表达水平是否是影响小鼠社交行为的一个重要因素，我们又利用AAV技术将大鼠mecp2基因(AAV-MECP2-EGFP)在野生型小鼠CA1区域高表达，两个月后检测三厢行为，发现这些超表达了mecp2基因的野生型小鼠和那些注射了对照病毒(AAV-EGFP)的野生型小鼠相比，也出现了和MECP2-TG小鼠一样的自闭症表型，它们与陌生鼠的交流明显减少，进入社交厢中的时间和次数也明显减少。 为了寻找CA1相关的社交行为环路，我们在CA1区域注射了顺行跨突触示踪病毒疱疹病毒(VSV)，结果显示CA1直接投射到CA2区域，最近文献报道CA2与社交记忆密切相关，因此CA1可能参与了CA2与社交记忆相关的环路。 我们的数据显示在海马CA1区域，存在与社交行为和探嗅行为相关的神经元，且这些神经元比例在自闭症小鼠中明显减少，成年自闭症老鼠脑中CA1区域神经元特性有所变化，且在MECP2-TG小鼠CA1区域特异敲除人源mecp2基因可以直接改善小鼠的自闭症表型，而在野生型小鼠CA1区域特异超表达大鼠mecp2基因则导致自闭症表型。因此CA1区域很可能成为MECP2倍化综合征的一个治疗靶点。