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脑衰老及神经退行性病变严重危害人们的健康。作为脑功能的具体执行者，脑蛋白的表达和氧化修饰的变化与脑衰老和疾病的发生发展过程密切相关。本研究利用2-DE和MALDI-TOF/TOF质谱技术结合的蛋白质组学手段，对正常衰老大鼠和快速老化小鼠SAMP8衰老过程中脑蛋白质的表达变化及氧化修饰进行了系统的研究，并进一步研究了抗氧化药物二苯乙烯苷和阿片类药物吗啡给药对脑蛋白质表达造成的影响，从整体水平上为揭示脑衰老的生物学机制、神经系统疾病的发病机理和药物作用的分子机制提供重要线索。
(1)脑颞叶蛋白氧化修饰与其衰老表型密切相关，因此了解衰老过程中颞叶蛋白氧化修饰情况对于研究脑衰老的分子机制至关重要。本研究利用2DOxyblot和MALDI-TOF/TOF质谱鉴定技术，对24月龄老年大鼠颞叶的氧化修饰蛋白进行了分析，发现61种蛋白质在24月龄大鼠颞叶中发生显著的氧化修饰，对应于34种基因产物。与1月龄大鼠相比，涉及体内抗氧化、能量代谢和细胞骨架途径的6种蛋白(铜-锌超氧化物歧化酶(SOD1)、锰超氧化物歧化酶(SOD2)、过氧还蛋白1(Prdx1)、肽基脯氨酰顺反异构酶A(PPIA)、cofilin1和腺苷激酶1(AK1))的氧化水平在24月龄大鼠颞叶中明显增强，这6种蛋白的氧化修饰异常可能在脑衰老过程中具有关键作用。对21月龄衰老大鼠施用3个月的抗氧化药物二苯乙烯苷后，发现颞叶中SOD1、SOD2、Prdx1和PPIA的氧化水平明显减弱，这4种蛋白与体内抗氧化途径密切相关，为解释二苯乙烯苷抗氧化作用的分子机制提供了重要的实验依据。
(2)为深入研究与衰老相关的神经退行性疾病的分子机制，本研究选择一种广泛用于研究脑退行性疾病的动物模型一快速老化小鼠SAMP8进行脑蛋白质组学分析。本研究利用2-DE和MALDI-TOF/TOF质谱技术，构建了SAMP8小鼠海马蛋白表达谱数据库，鉴定了608个蛋白点，对应于376种基因产物。同时，对SAMP8小鼠和对照小鼠SAMR1海马蛋白进行2-DE及2-D Oxyblot分析，发现6月龄SAMP8中Uch13发生明显下调，而Uch11的氧化修饰明显增强。这2个蛋白与SAMP8小鼠脑的学习记忆缺陷密切相关，为揭示SAMP8小鼠脑退行性病变的分子机制提供了重要信息。
(3)阿片类药物吗啡的使用会引起药物依赖和成瘾。为了解长期吗啡作用引起的脑蛋白表达水平的变化，本研究建立了吗啡诱导条件性位置偏爱大鼠模型，并进一步对杏仁核进行了差异蛋白组学分析，鉴定出80个差异表达的蛋白。这些差异蛋白主要与蛋白酶体途径、能量代谢途径以及GnRH信号通路有关。以上结果为进一步研究吗啡成瘾的分子机制奠定了基础。
综上所述，本研究构建了快速老化小鼠海马蛋白表达谱数据库，并对脑衰老过程中可能起关键作用的蛋白变化情况进行了系统分析，为深入研究脑衰老的分子机制和退行性疾病的发病机理提供了重要信息；此外，在脑中发现了一些参与抗氧化药物二苯乙烯苷和阿片类药物吗啡作用的关键蛋白及通路，为研究二苯乙烯苷和吗啡的药物作用机制奠定了坚实的基础。