喹诺酮类及噁唑烷酮类抗菌药的设计与合成

• 作 者: 刘博
• 机 构: 中国科学院上海药物研究所
• 出 处: 中国科学院上海药物研究所
• 发表日期: 2004年期
• 关键词: 喹诺酮类抗菌药 噁唑烷酮抗菌药 抑菌活性 手性药物

喹诺酮类抗菌药和噁唑烷酮类抗菌药以其较好的疗效在临床上得到了广泛应用。由于中国对这两类药物的研究起步较晚，再加上国外大型制药公司和科研单位利用知识产权的规则扩大专利的外延，使得这两类药物的研究越发艰难。　　
为了开发具有自主知识产权的喹诺酮类抗菌药和噁唑烷酮类抗菌药，在进行me-too药物研究的同时，我们将手性中心引入目标化合物，合成手性抗菌化合物。　　
本论文的前两个部分完成了以下工作：　　
1，设计并合成帕苏沙星类似物4个，其中2个具有良好的抑菌活性。化合物I-2-7的体外抑菌活性略强于帕苏沙星，而且动物实验表明其神经毒性极低，具有良好的开发前景，目前更为详细的药理实验正在进行中。　　
2，合成新喹诺酮母核两个，并在其基础上合成了10个最终产物，并通过核磁、质谱、元素分析等进行结构确证。部分化合物的体外抑菌活性与替马沙星相　　
当。但是由于其8位含氟，具有潜在的光毒性，所以停止了新化合物的合成。　　
3，合成侧链是手性甲基哌嗪的喹诺酮类化合物32个，对其中的14个进行体外抑菌活性测试，结果表明R构型的药物与S构型的药物之间存在差异，但规律性不强。I-4-51和I-4-52等8个化合物的体外抑菌活性都很优异。　　
4，找到了一条原料价廉易得、操作简便、条件温和安全的由手性氨基酸出发制备手性甲基哌嗪的合成路线，并将其扩展至不同的氨基酸原料，不同的伯氨合成砌块。30个实验研究证明该反应具有通用性。　　
5，设计并实施了一条合成噁唑烷酮的新路线，特点是最后才和制得的手性侧链进行偶联，降低了成本。目前正在进行偶联条件的摸索工作。　　
论文的第三部分是合成一个蛋白酶抑制剂，期望可以用于非典的预防和治疗。