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细胞程序性坏死是细胞重要的一条死亡途径，主要是依赖于RIPK1激酶能够促进RIPK3的磷酸化以及多聚化，从而导致下游的MLKL的磷酸化，促进MLKL能够转移到细胞膜上形成孔道的结构，从而导致细胞发生膜破裂的死亡。目前研究发现细胞坏死参与着机体的很多生理过程中，包括不同部位的组织损伤，胚胎发育，神经退行性疾病，病毒感染，细菌感染等等。真菌感染是日常生活中会遇到的一种疾病，以白色念珠菌感染为例主要表现为黏膜皮肤念珠菌病以及侵袭性或深部器官念珠菌病。但是细胞程序性坏死是不是参与宿主抵抗真菌感染目前还有没有相关性的研究。 为了研究真菌感染与细胞程序性坏死，在体外利用真菌的配体zymosan以及curdlan刺激巨噬细胞dectin-1受体信号通路，结果发现在caspase-8活性抑制的情况下，dectin-1的激活能够导致巨噬细胞发生坏死。通过利用TNFα缺陷的小鼠，证明dectin-1激活诱导的坏死是一个直接的坏死信号通路，而不是通过自分泌的TNFα介导的。利用RIPK1的抑制剂Nec-1，RIPK3缺陷的小鼠以及MLKL缺陷的小鼠，发现Dectin-1激活诱导的坏死是依赖于RIPK1激酶活性、RIPK3以及MLKL。通过小干扰RNA方法，敲低CARD9以及MALT1，得到dectin-1激活诱导的坏死也依赖于CARD9以及MALT1。在巨噬细胞中，通过免疫共沉淀实验，进一步证实Dectin-1激活诱导的坏死主要是通过CARD9招募坏死复合体RIPK1以及RIPK3。为了证明真菌诱导的细胞程序性坏死存在着生理学功能，采用了比较经典的真菌感染模型-白色念珠菌系统性感染模型，利用RIPK3缺陷的小鼠，RIPK1的激酶抑制剂，以及MLKL缺陷的小鼠，证实坏死能够促进宿主抵抗真菌，这些缺陷的小鼠都表现出对白色念珠菌更加的易感。为了探究坏死在体内是如何发挥作用的，发现RIPK3缺陷的小鼠在早期感染中表达更少的炎症因子。所以在体外通过检测炎症因子的表达，结果发现真菌诱导的坏死能够促进更多的炎症因子的表达，并且这个过程是依赖于RIPK1的激酶活性以及RIPK3的，并不依赖于MLKL。为了进一步探究在真菌诱导坏死的情况下，RIPK1以及RIPK3如何促进炎症因子的表达，检测了在真菌诱导坏死情况下的细胞内的炎症信号通路，结果发现P38、JNK、P65都明显地激活了。利用RIPK1激酶抑制剂以及RIPK3缺陷的巨噬细胞，发现RIPK1以及RIPK3下游主要是影响JNK以及P38的激活。通过JNK的抑制剂SP600125以及P38的抑制剂SB203580，证实了真菌诱导的坏死促进炎症的放大主要是通过JNK以及P38。 我们的工作首次报道在caspase-8抑制的情况下Decntin-1的激活能够导致细胞坏死的发生，并且主要是依赖Dectin-1下游的CARD9招募坏死复合体，在体内，也是首次发现细胞坏死能够通过促进炎症反应促进宿主抵抗白色念珠菌的感染。这项工作深入地揭示了真菌信号通路与坏死信号通路的相互交叉，并且证实了细胞坏死在抗真菌感染的作用以及机制。这为治疗真菌感染提供了一个新的靶点以及方向。